Antiinflamatorios, antipiréticos y analgésicos; farmacoterapia de la gota

Objetivos del tema:

• Comprender los mecanismos de acción de los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
• Analizar el uso terapéutico y los efectos adversos de los principales AINEs y otros analgésicos.
• Evaluar la farmacoterapia de la gota y su manejo clínico.

Los AINE actúan inhibiendo las enzimas ciclooxigenasas (COX). Hay dos tipos, COX-1 y COX-2:

• COX-1, expresada de manera constitutiva en la mayoría de las células, es la principal fuente de prostanoides para funciones de mantenimiento, como la hemostasia.
• COX-2, inducida por citocinas, tensión por cizallamiento y promotores tumorales, es la fuente más importante de prostanoides en la inflamación y tal vez en el cáncer.

Se piensa que la inhibición de la COX-2 es responsable de gran parte de las acciones antipiréticas, analgésicas y antiinflamatorias de los AINE. Las reacciones adversas son principalmente causadas por la inhibición de COX-1 y COX-2 en los tejidos donde desempeñan funciones fisiológicas, como el tracto gastrointestinal, el riñón y el sistema cardiovascular. El ácido acetilsalicílico es el único inhibidor irreversible de las enzimas COX en el uso clínico. Todos los demás AINE se unen a las COX de manera reversible y actúan compitiendo directamente con el ácido araquidónico (AA) en el sitio activo de COX-1 y COX-2 o cambiando su conformación estérica de una manera que altera su capacidad para unir el ácido araquidónico.

Síntesis de eicosanoides

La primera enzima en la ruta sintética de las prostaglandinas es la COX. Esta enzima convierte el AA en los intermediarios inestables PGG2 y PGH2, lo que lleva a la producción de prostanoides, TxA2 y una variedad de prostaglandinas.

Inflamación

La inflamación es la respuesta protectora del sistema inmune ante un estímulo dañino, como agentes nocivos, infecciones o lesiones físicas. Se caracteriza por la liberación de moléculas que son reconocidas por las células del sistema inmune. En algunos casos, la inflamación puede persistir y causar efectos adversos. Este proceso incluye:

• Vasodilatación y aumento de la permeabilidad capilar.
• Infiltración de leucocitos y células fagocíticas.
• Resolución con o sin degeneración tisular y fibrosis.

La biosíntesis de prostanoides aumenta en el tejido inflamado. La PGE2 y la prostaciclina (PGI2) juegan un papel clave en la inflamación al incrementar el flujo sanguíneo, la permeabilidad vascular y la infiltración de leucocitos. Citocinas como TNF e IL-1, junto con otros factores de crecimiento, son esenciales para la organización del proceso inflamatorio.

Dolor

Los nociceptores, que son las terminaciones nerviosas que detectan el dolor, pueden ser activados por estímulos como calor, ácidos o presión. Los mediadores inflamatorios liberados durante una lesión aumentan la sensibilidad de estos nociceptores, intensificando la percepción del dolor. Mediadores como la bradicinina, H+, 5HT, ATP, neurotrofinas, LT y PG están involucrados en este proceso. Los AINE también tienen efectos en la médula espinal y el cerebro, donde las prostaglandinas contribuyen a la sensibilización central, aumentando la excitabilidad de las neuronas y causando hiperalgesia y alodinia.

Fiebre

El hipotálamo regula la temperatura corporal y puede elevarla para generar fiebre en respuesta a infecciones, daño tisular, inflamación, rechazo de injertos o malignidades. La fiebre se inicia con la liberación de ceramida en las neuronas del área preóptica del hipotálamo, seguida de la inducción de COX-2 y la producción de PGE2. La PGE2 cruza la barrera hematoencefálica y actúa sobre los receptores EP3 y posiblemente EP1, activando el hipotálamo para aumentar la temperatura corporal.

Fármacos antiinflamatorios no esteroideos

La mayoría de los AINEs son ácidos orgánicos. Estos compuestos suelen absorberse bien por vía oral, se unen en gran medida a las proteínas plasmáticas (95-99%, generalmente a la albúmina) y se excretan por filtración glomerular o secreción tubular. También se acumulan en los sitios de inflamación, donde el pH es más bajo. Además, estos fármacos son hidrofóbicos. El consumo de alimentos puede retrasar su absorción y disponibilidad sistémica (como el fenoprofeno y el sulindaco). Los antiácidos, comúnmente prescritos a pacientes en terapia con AINEs, varían en el retraso de la absorción. 

La biotransformación hepática y la excreción renal son las principales vías de metabolismo y eliminación de la mayoría de los AINEs. El uso crónico de los AINEs está limitado por su baja tolerancia gastrointestinal. No se recomiendan en casos de enfermedad hepática o renal avanzada debido a sus efectos farmacodinámicos adversos. Los AINEs no suelen eliminarse mediante hemodiálisis debido a su alta unión a las proteínas sanguíneas; el ácido salicílico es una excepción a esta regla.

Ácido acetilsalicílico y otros salicilatos

• Ácido acetilsalicílico, ácido salicílico, salicilato de metilo, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfalazina, balsalazida, trisalicilato de colina, el silicato de magnesio, mesalamina y salicilamina.

Mecanismo de acción

Las COX están configuradas de modo que el acceso del sustrato AA al sitio activo se realiza a través de un canal hidrófobo. El ácido acetilsalicílico acetila la serina 529 de la COX-1, ubicada en la parte superior del canal hidrófobo. El voluminoso residuo de acetilo impide que el AA se una al sitio activo de la enzima, lo que bloquea la capacidad de la enzima para producir prostaglandinas (PG). El ácido acetilsalicílico también acetila una serina homóloga en la posición 516 en la COX-2. Por lo tanto, los efectos de la inhibición de la COX-1 en las plaquetas persisten durante toda la vida de estas, lo que toma de 8 a 12 días (el tiempo de recambio plaquetario) para recuperarse por completo una vez que se ha detenido la terapia.

Usos terapéuticos

Las dosis de ácido acetilsalicílico y otros medicamentos varían según su uso. A continuación, se presentan las dosis y usos de varios fármacos:

Ácido acetilsalicílico:

• Dosis analgésicas y antipiréticas: 325-1000 mg por vía oral cada 4-6 horas.
• Dosis antiinflamatorias (en fiebre reumática): 4-8 g/día en dosis divididas.

Diflunisal: Es un potente antiinflamatorio con pocos efectos antipiréticos.

• Usos:
• Tratamiento de la osteoartritis.
• Tratamiento de distensiones o esguinces musculoesqueléticos.
• Dosis para artritis reumatoide u osteoartritis: 250-1000 mg/día en dos dosis divididas; la dosis de mantenimiento no debe exceder 1.5 g/día.

Mesalamina: Se utiliza para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal.

• Formas de administración:
• Enema rectal: Para tratar la colitis ulcerosa leve a moderada, proctitis y proctosigmoiditis.
• Supositorio rectal: Para tratar la proctitis ulcerosa activa.

Ácido salicílico libre:

• Se emplea para el tratamiento local de verrugas, callos, infecciones fúngicas y ciertos tipos de dermatitis eccematosas debido a su acción queratolítica.

Efectos adversos

Las dosis terapéuticas altas de salicilatos están asociadas con alcalosis respiratoria primaria y una acidosis metabólica compensatoria. Además, los salicilatos pueden causar retención de sal y agua. Los efectos secundarios incluyen malestar epigástrico, ardor de estómago, dispepsia, náuseas, vómitos, gastritis erosiva, ulceración y hemorragia gastrointestinal. También pueden causar daño hepático a dosis altas.

Dosis elevadas de salicilatos pueden llevar a hiperglucemia y glucosuria, así como a la reducción del glucógeno hepático y muscular. Dosis de 3-4 g/día pueden reducir la concentración plasmática de hierro y acortar la vida útil de los eritrocitos. El ácido acetilsalicílico puede provocar un grado leve de hemólisis en individuos con deficiencia de G6PD. La alteración auditiva, incluyendo cambios en la percepción de sonidos y tinnitus, suele ocurrir durante el tratamiento con salicilatos a dosis altas y, en algunos casos, incluso a dosis bajas. El ácido salicílico es irritante para la piel y las mucosas, y puede destruir las células epiteliales.

El uso de salicilatos está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática crónica. Además, la ingesta prolongada y excesiva de mezclas analgésicas que contienen salicilatos junto con otros AINEs puede causar necrosis papilar y nefritis intersticial.

Paracetamol

Mecanismo de acción

El paracetamol tiene efectos analgésicos y antipiréticos, y efectos antiinflamatorios más débiles. Es un inhibidor no selectivo de la COX que actúa en el sitio de peróxido de la enzima, distinguiéndose de otros AINEs.

Usos terapéuticos

• El paracetamol se encuentra disponible en combinaciones de dosis fijas que incluyen analgésicos narcóticos y no narcóticos (como ácido acetilsalicílico y otros salicilatos), barbitúricos, cafeína, remedios para la cefalea vascular, somníferos, tratamientos para el dolor de muelas, antihistamínicos, antitusivos, descongestionantes, expectorantes, preparaciones para el resfriado y la gripe, y tratamientos para la garganta irritada.
• La dosis oral convencional de paracetamol es de 325-650 mg cada 4-6 horas; la dosis diaria total no debe exceder los 4 g (2 g/día). Las dosis únicas para niños de 2 a 11 años dependen de la edad y el peso (aproximadamente 10-15 mg/kg); no se deben administrar más de cinco dosis en 24 horas. También hay disponible una preparación inyectable.

Efectos adversos

• Las erupciones cutáneas y otras reacciones alérgicas pueden ocurrir ocasionalmente, pero a veces son más serias y pueden ir acompañadas de fiebre medicamentosa y lesión mucosal.
• El efecto adverso más grave de la sobredosis de paracetamol es la necrosis hepática potencialmente mortal. También puede ocurrir necrosis tubular renal y coma hipoglucémico.
• Los síntomas iniciales de intoxicación aguda por paracetamol durante los primeros dos días incluyen trastornos gástricos como náuseas, dolor abdominal y anorexia. Las señales clínicas de daño hepático se manifiestan entre 2 y 4 días después de la ingesta de dosis tóxicas, presentando dolor subcostal derecho, hepatomegalia, ictericia y coagulopatía. También pueden aparecer alteraciones renales o insuficiencia renal declarada.

Diclofenaco

Mecanismo de acción

Este fármaco, un derivado del ácido fenilacético, actúa como analgésico, antipirético y antiinflamatorio. Su potencia es considerablemente mayor que la de otros AINEs y se cree que exhibe cierta especificidad para inhibir COX-2.

Usos terapéuticos

Se utiliza para el tratamiento sintomático a largo plazo de la artritis reumatoide, la osteoartritis, la espondilitis anquilosante, el dolor, la dismenorrea primaria y la migraña aguda. La dosis oral diaria oscila entre 50 y 150 mg, administrada en varias dosis divididas. Para la migraña, se dispone de una forma en polvo para disolución en agua y una solución para inyección intravenosa. Para el tratamiento a corto plazo del dolor debido a torceduras menores, esguinces y hematomas, existe un gel tópico al 1%, una solución tópica y un parche transdérmico. Además, se indica una formulación de gel al 3% para el tratamiento tópico de la queratosis actínica.

Efectos adversos

Se han reportado efectos secundarios en aproximadamente el 20% de los pacientes, que pueden incluir efectos adversos gastrointestinales graves, hipertensión e infarto de miocardio. También se han observado efectos en el sistema nervioso central, erupciones cutáneas, retención de líquidos, edema y deterioro de la función renal. No se recomienda su uso en niños, mujeres lactantes o embarazadas.

Indometacina

La indometacina es un potente inhibidor de COX usado en artritis y dolores agudos. Su eficacia es similar a la de los salicilatos, pero su uso está limitado por efectos adversos gastrointestinales y renales, así como por su alta tasa de intolerancia. Puede causar diarrea, lesiones intestinales, pancreatitis, hepatitis, cefalea, mareos, confusión y otros efectos graves. Su uso en neonatos se limita por su toxicidad renal, y se debe interrumpir si la producción de orina disminuye significativamente.

Ketorolaco

Ketorolaco es un analgésico potente usado para el dolor agudo por un máximo de 5 días. Se administra por vía oral, intravenosa, intramuscular o intranasal, con dosis específicas para cada vía. Se emplea comúnmente en pacientes posoperatorios. También se usa como colirio para conjuntivitis alérgica y en la inflamación ocular posoperatoria. Los efectos secundarios incluyen somnolencia, mareos, dolor de cabeza, malestar gastrointestinal, náuseas y dolor en el sitio de la inyección. Pueden ocurrir reacciones adversas graves como problemas gastrointestinales, renales, hemorrágicos e hipersensibilidad.

Ibuprofeno

Mecanismo de acción

El ibuprofeno es un AINE usado para tratar dolor, inflamación y fiebre. Funciona al inhibir la síntesis de prostaglandinas, las cuales están implicadas en la inflamación y el dolor. Se une a la enzima COX-2, bloqueando la producción de prostaglandinas y proporcionando alivio. Su acción también ayuda a reducir la fiebre al actuar en el hipotálamo.

Usos terapéuticos

El ibuprofeno se presenta en varias formas, como tabletas, cápsulas y suspensiones orales, con dosis que van desde 50 mg hasta 600 mg. También se encuentra en formulaciones inyectables para cerrar el ductus arterioso persistente en bebés prematuros. Se usa comúnmente en combinación con otros medicamentos en dosis fijas para tratar diversas condiciones. La dosis típica para el dolor leve a moderado es de 400 mg cada 4-6 horas según sea necesario.

Efectos adversos

Los efectos secundarios más comunes del ibuprofeno incluyen molestias gastrointestinales, erupciones cutáneas, trombocitopenia, cefalea, mareos, visión borrosa, retención de líquidos y edema. Aunque se puede usar durante el embarazo, se deben tener precauciones, especialmente en el tercer trimestre, debido a preocupaciones sobre el efecto en el parto. La excreción en la leche materna es mínima, por lo que también se puede usar con precaución durante la lactancia.

Celecoxib

Mecanismo de acción

El celecoxib es un AINE que actúa inhibiendo selectivamente la enzima COX-2, a diferencia de otros AINE que también afectan a la COX-1. Esta selectividad le permite bloquear la síntesis de prostaglandinas, reduciendo así el dolor y la inflamación en condiciones como la osteoartritis y la artritis.

Usos terapéuticos

El celecoxib se utiliza para tratar el dolor agudo asociado con enfermedades como la osteoartritis, la artritis reumatoide, la artritis reumatoide juvenil, la espondilitis anquilosante y la dismenorrea primaria. La dosis recomendada varía según la condición tratada, generalmente entre 100-200 mg dos veces al día.

Efectos adversos

Los efectos adversos incluyen un mayor riesgo de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, especialmente en dosis altas y en pacientes con enfermedad cardiovascular subyacente. También puede causar hipertensión, edema y disminución de la densidad mineral ósea en hombres mayores con uso crónico.

Para reforzar el tema, se recomienda ver el siguiente video:

Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad

La artritis reumatoide es una enfermedad inmunológica progresiva que causa efectos sistémicos significativos, acorta la vida y reduce la movilidad y la calidad de vida. Se genera alivio sintomático mediante el uso de AINEs. Sin embargo, aunque tienen efectos antiinflamatorios, los AINEs tienen un mínimo efecto en la progresión de la deformidad articular. Los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) son capaces de ralentizar la progresión de la destrucción del tejido artrítico y reducir la actividad de la enfermedad de artritis reumatoide. Los efectos de las terapias modificadoras de la enfermedad pueden demorar entre 2 semanas y 6 meses en volverse clínicamente evidentes. Estas terapias incluyen fármacos antirreumáticos sintéticos convencionales de molécula pequeña (csDMARD) y biológicos (bDMARD):

Farmacoterapia de la gota

La gota resulta de la precipitación de cristales de urato en los tejidos y la respuesta inflamatoria posterior. La gota aguda generalmente causa monoartritis dolorosa distal y puede provocar destrucción articular, depósitos subcutáneos (tofos), cálculos y daño renal.

Los objetivos del tratamiento son:

• Disminuir los síntomas de un ataque agudo.
• Reducir el riesgo de ataques recurrentes.
• Bajar los niveles de urato en suero.

Las siguientes sustancias están disponibles para estos fines:

• Medicamentos que alivian la inflamación y el dolor (AINEs, colchicina, glucocorticoides).
• Fármacos que evitan las respuestas inflamatorias a los cristales (colchicina y AINEs).
• Fármacos que inhiben la formación de uratos (alopurinol, febuxostat) o que aumentan la excreción de urato (probenecid).

Bibliografía

• Brunton, L. L., Hilal-Dandan, R., & Knollmann, B. C. (2018). Goodman & Gilman Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica (13ª ed.). McGraw-Hill Education.
• Celecoxib: Uses, Interactions, Mechanism of Action | DrugBank Online. (2024, 24 mayo). DrugBank. https://go.drugbank.com/drugs/DB00482
• Katzung, G. (2020). Farmacología básica y clínica (14.a ed.). McGraw-Hill. 
• Lorenzo Fernández, P., & Moreno González, A. (2017). Farmacología Básica y Clínica Velázquez (19ª ed.). Editorial Médica Panamericana.
• Vademecum, V. (2019, 8 abril). Ibuprofeno. https://www.vademecum.es/principios-activos-ibuprofeno-m01ae01