Antiarrítmicos

 Objetivos del tema:

• Comprender los principios de la electrofisiología cardíaca.
• Identificar las diferentes clases de fármacos antiarrítmicos.
• Discutir los usos terapéuticos y efectos adversos de los fármacos antiarrítmicos.

Principios de la electrofisiología cardíaca 

La célula cardíaca en reposo: una membrana permeable a K+

La célula cardíaca normal en reposo mantiene un potencial transmembranario de aproximadamente 80-90 mV negativos. 

Los iones se mueven a través de las membranas celulares en respuesta a gradientes eléctricos y de concentración. Este gradiente se establece mediante bombas, especialmente Na+, K+-ATPasa, y cargas aniónicas fijas dentro de las células. Sin embargo, los canales Na+, que permiten que el Na+ se mueva a lo largo de este gradiente, se cierran en la célula cardíaca en reposo. Por el contrario, un tipo específico de proteína del canal K+ (el canal rectificador de entrada) permanece en una conformación abierta en los potenciales negativos en reposo. 

Potencial de acción cardíaco

Los canales son complejos macromoleculares que consisten en una estructura transmembranaria formadora de poros. Las características comunes de la estructura formadora de poros incluyen un dominio de detección de voltaje, un filtro de selectividad, un poro conductor y una partícula de inactivación. 

Al producirse la despolarización de la membrana, las proteínas del canal de Na+ cambian su conformación de un estado ''cerrado'' (reposo) al estado ''abierto'' (conductor). Este aumento de iones de Na+ dura sólo alrededor de un milisegundo, luego de lo cual la proteína del canal de Na+ cambia rápidamente la conformación del estado abierto a un estado ''inactivo'', no conductor. 

Canal de Na+ cerrado (C), abierto (O) e inactivado (I)

Fases del potencial de acción del sistema conductor

• Fase 0: Se rige en gran medida por la corriente de Na+ y es un determinante principal de la velocidad de conducción del potencial de acción de propagación. 
• Fase 1: Hay apertura de los canales transitorios de entrada que da como resultado una corriente de salida de K+, o repolarización, que contribuye a la ''muesca'' de fase 1 que se observa en algunos potenciales de acción (p. ej. más prominente en el epicardio que en el endocardio). 
• Fase 2: Durante la meseta de la fase 2 de un potencial de acción cardíaco normal, las corrientes de entrada despolarizantes, principalmente a través de los canales de Ca2+ de tipo L, se equilibran por corrientes de salida repolarizantes principalmente a través de los canales de K+ (rectificador retardado).
• Fase 3: Las corrientes rectificadoras retardadas (denominadas colectivamente Ik) aumentan con el tiempo, mientras que las corrientes de Ca2+ se inactivan (y por tanto disminuyen con el tiempo); como resultado de esto, las células cardíacas se repolarizan varios cientos de milisegundos después de la apertura inicial del canal de Na+.
• Fase 4: Hiperpolarización.

Clase IA: Bloqueo intermedio; Clase IB: Bloqueo rápido; Clase IC: Bloqueo lento

Enfermedades de arritmias genéticas

Las enfermedades de arritmias congénitas raras, como el síndrome de QT largo (LQTS) y la taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (CPVT), pueden causar la muerte súbita debido a arritmias fatales, a menudo en sujetos jóvenes.

• LQTS: Las mutaciones en el gen SCN5A del canal cardíaco de Na+ puede causar este síndrome al desestabilizar la inactivación rápida, aumentando la corriente tardía de Na+, prolongando así los potenciales de acción, y por consiguiente, el intervalo QT.
• CPTV: Las mutaciones en el gen RyR2 que codifica el canal de liberación intracelular de Ca2+ causa esta taquicardia al generar canales RyR2 ''con fugas'', lo que perturba la homeostasis del Ca2+ intracelular y provoca arritmias dependientes de la posdespolarización tardía. 

Heterogeneidad del potencial de acción en el corazón

La descripción general del potencial de acción y de las corrientes subyacentes debe ser modificada para ciertos tipos de células, principalmente debido a la variabilidad en la expresión de los canales iónicos y de las bombas de transporte de iones electrogénicos. 

En el ventrículo, la duración del potencial de acción varía a través de la pared de cada cámara. En el sistema vecino de conducción de His-Purkinje, los potenciales de acción son más largos.

Las células auriculares tienen potenciales de acción más cortos que las ventriculares debido a mayores corrientes de repolarización precoz como Ito (corriente transitoria de salida).

La tasa de descargas espontáneas generalmente es más rápida en las células del nódulo sinusal que, por tanto, sirve como marcapasos natural del corazón. 

Propagación de impulsos y el electrocardiograma

Las células cardíacas son relativamente largas y delgadas; y, están bien acopladas a través de proteínas especializadas de unión de huecos en sus extremos, mientras que las uniones de brecha laterales (''transversales'') son más dispersas. Como resultado de ello, los impulsos se propagan a lo largo de las células dos o tres veces más rápido que a través de ellas. 

• Onda P: Sístole auricular.
• Complejo QRS: Contracción ventricular coordinada.
• Onda T: Repolarización ventricular
• Intervalo QT: Despolarización inicial en el ventrículo hasta el final de la repolarización.
• Intervalo PR: Se mide desde el inicio de la onda P hasta el inicio del complejo QRS (representa el retraso en la conducción causada por el nódulo auriculoventricular). 

Refractariedad y fallo de la conducción

La refractariedad está determinada por la recuperación, dependiente del voltaje, de los canales de Na+ de la inactivación. 

La conducción lenta en el corazón, un factor crítico en la génesis de las arritmias reentrantes también puede ocurrir cuando las corrientes de Na+ se deprimen por enfermedad o despolarización de la membrana, lo que da como resultado una disponibilidad reducida del canal de Na+ en estado estable.

Mecanismo de las arritmias cardíacas

Una arritmia es una perturbación de la secuencia normal de iniciación y propagación de los impulsos.

Se han identificado tres mecanismos subyacentes principales:

Automaticidad mejorada

Puede ocurrir en las células que normalmente muestran despolarización diastólica espontánea (el seno y los nódulos AV y el sistema de His-Purkinje). Además, en sitios que normalmente carecen de actividad de marcapasos espontánea puede ocurrir comportamiento automático, como sucede con la despolarización de las células ventriculares (p. ej. por isquemia) que puede producir automaticidad ''anormal''. Cuando los impulsos se prolongan desde una región de automaticidad mejorada normal o anormal para excitar el resto del corazón, se puede producir arritmias más complejas resultantes de la inducción de la reentrada. 

Despolarizaciones posteriores y automaticidad desencadenada

Ritmos desencadenados➔ son trazos ascendentes secundarios anormales ocurren sólo después de un trazo ascendente inicial normal, o ''desencadenante''.

Se conocen dos formas principales de ritmos desencadenantes:

• Posdespolarización tardía: se cree que el mecanismo común que subyace a esta posdespolarización ocurre en condiciones de sobrecarga intracelular o de Ca2+ en el retículo sarcoplásmico, debido a la corriente mejorada del intercambiador de Na+-Ca+ (NCX). Si la despolarización posterior alcanza el umbral, puede producir uno o varios latidos. 
• Posdespolarización temprana: la anomalía clave es una prolongación marcada del potencial de acción cardíaco. Cuando esto ocurre, la repolarización de fase 3 puede ser interrumpida por esta posdespolarización. 

A. Posdespolarización tardía (DAD) B. Posdespolarización temprana (EAD)

Reentrada

La reentrada ocurre cuando un impulso cardíaco viaja por una vía de forma tal que regresa a su sitio original y lo reactiva, perpetuando así la reactivación rápida independiente de la función del nódulo sinusal normal. 

Los aspectos clave que permiten la excitación de reentrada son:

Una vía; la heterogeneidad de las propiedades electrofisiológicas, principalmente la refractariedad, a lo largo de la vía y la conducción lenta. 

Existen dos tipos de reentradas:

• Reentrada anatómica (como ejemplo se tiene al síndrome de Wolf-Parkinson-White) 
• Reentrada funcional 

Más información sobre las reentradas:

 Fármacos antiarrítmicos

Adenosina

Mecanismo de acción

Los efectos de la adenosina están mediados por su interacción con los receptores de adenosina específicos acoplados a proteínas G. La adenosina activa la corriente de K+ sensible a acetilcolina en la aurícula, el seno y los nódulos AV, lo que resulta en acortamiento de la duración del potencial de acción, hiperpolarización y torna lenta la automaticidad normal. Además, inhibe el aumento del AMPc intracelular que ocurre con la estimulación simpática. También, reduce las corrientes de Ca2+ así aumentando la refractariedad del nódulo AV e inhibir las posdespolarizaciones tardías provocadas por la estimulación simpática.

Usos terapéuticos

La adenosina es un nucleósido natural que se administra como un bolo intravenoso rápido. La adenosina se ocupa para la terminación aguda de la arritmia supraventricular reentrante y en taquicardia ventricular mediados por la DAD, que de otro modo serían normales. Sus dosis terapéuticas son de 6-12 mg. 

Efectos adversos/toxicidad 

Un bolo de adenosina puede producir activación simpática transitoria al interactuar con los barorreceptores carotídeos, una infusión continua puede causar hipotensión. La asistolia transitoria es común pero usualmente dura menos de 5 segundos. En raras ocasiones, un bolo de adenosina puede precipitar la fibrilación auricular. 

Amiodarona

Mecanismo de acción

La amiodarona bloquea los canales de Na+ inactivados. Disminuye la corriente de Ca2+ y la transitoria de K+ del rectificador de salida demorado y del rectificador de entrada. Además, genera inhibición del acoplamiento célula a célula.

Usos terapéuticos

Las prolongaciones de los intervalos PR, QRS, QT y la bradicardia sinusal son frecuentes durante la terapia crónica. Se ocupa como terapia oral en pacientes con taquicardia ventricular recurrente o fibrilación ventricular resistente a otros fármacos. La forma intravenosa constituye un medicamento de primera línea para el tratamiento de la taquicardia ventricular o fibrilación ventricular causante de insuficiencia cardíaca. También, se ocupan en el tratamiento de arritmias comunes como la fibrilación auricular. 

Efectos adversos/toxicidad

Algunas de sus acciones y su toxicidad pueden ser atribuibles a la interacción con receptores nucleares de hormona tiroidea. La hipotensión por vasodilatación y la depresión del rendimiento miocárdico son frecuentes con la forma intravenosa de amiodarona. Durante la terapia oral a largo plazo puede producirse contractilidad deprimida. También, puede generar náuseas. Su efecto más serio durante la terapia crónica con amiodarona es la fibrosis pulmonar.

Digoxina

Mecanismo de acción

Ejerce efectos inotrópicos positivos (aumenta/mejora la fuerza de contracción del corazón), los cuales son el resultado del aumento de Ca2+ intracelular, que también forma la base de las arritmias relacionadas con la intoxicación por glucósidos cardiacos. También, aumentan la pendiente de la fase 4, especialmente si el K+ es bajo. Por otro lado, ejercen acciones vagotónicas, lo que resulta en la inhibición de las corrientes de Ca2+ en el nódulo AV y la activación de las corrientes de K+ mediadas por acetilcolina en la aurícula. Por tanto, esto genera hiperpolarización, acortamiento de los potenciales de acción auricular, y aumento de la refractariedad del nódulo AV. 

Usos terapéuticos

Tratamiento de insuficiencia cardíaca (que puede ser exacerbada por otros fármacos bloqueadores del nódulo AV, como son los bloqueadores del canal de Ca2+ o los bloqueadores β); sin embargo, el impulso simpático aumenta notablemente en muchos pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada, por lo que los digitálicos no son muy efectivos para disminuir su frecuencia. También, genera la terminación de arritmias reentrantes que involucran al nódulo AV y en el control de la respuesta ventricular en pacientes con fibrilación auricular. En otras condiciones en las que el tono simpático impulsa la conducción AV rápida (p. ej., enfermedad pulmonar crónica y tirotoxicosis), la terapia con digitálicos puede ser sólo marginalmente efectiva para reducir la frecuencia.

Efectos adversos/toxicidad

Las manifestaciones son arritmias, náuseas, alteraciones de la función cognitiva y visión borrosa o amarilla. 

Sospecha de intoxicación por digitálicos: las taquicardias relacionadas con DAD ocurren junto con el deterioro del nódulo sinusal o de la función del nódulo AV. 

La amiodarona, quinidina, verapamilo, diltiazem, ciclosporina, itraconazol, propafenona y flecainida disminuyen la eliminación de la digoxina.

En caso de intoxicación por glucósidos:

-Bradicardia sinusal y el bloqueo AV a menudo responden a la atropina intravenosa.

-En algunos casos de taquicardia inducida por digitálicos se ha utilizado Mg2+.

-Cualquier arritmia grave debe tratarse con fragmentos Fab de antidigoxina. 

Disopiramida

Mecanismo de acción

Enantiómero R-(-) produce un bloqueo de los canales de Na+, pero no prolonga los potenciales de acción cardíaca. La disopiramida racémica no antagoniza los receptores α-adrenérgicos, pero ejerce acciones anticolinérgicas.

Usos terapéuticos

Se usa para mantener el ritmo sinusal en pacientes con aleteo o fibrilación auricular y para prevenir la recurrencia de taquicardia ventricular o fibrilación ventricular. Debido a sus efectos inotrópicos negativos, a veces se usa en el tratamiento de la cardiomiopatía hipertrófica.

Efectos adversos/toxicidad 

Puede generar glaucoma, estreñimiento, boca seca y retención urinaria (más común en hombres con prostatismo). La disopiramida puede causar torsades de pointes y también suele deprimir la contractilidad y precipitar la insuficiencia cardíaca. Se debe reducir la dosis en pacientes con disfunción renal. 

Dofetilida

Mecanismo de acción

Dofetilida prolonga los potenciales de acción y el intervalo QT mediante un fuerte bloqueo del canal Ikr. También, puede aumentar la corriente de Na+ tardía.

Usos terapéuticos

La dofetilida es efectiva para mantener el ritmo sinusal en pacientes con fibrilación auricular. 

Efectos adversos/toxicidad

Puede provocar Torsades de pointes. El medicamento no debe usarse en pacientes con insuficiencia renal avanzada o con inhibidores del transporte de catión renal. 

Dronedarona

Mecanismo de acción

Al igual que la amiodarona, la dronedarona es un bloqueador de múltiples corrientes iónicas, incluyendo la corriente de K+ de activación rápida (Ikr) del rectificador retardado, la corriente de K+ de activación lenta del rectificador retardado (Ik), la corriente de K+ del rectificador de entrada (Ik1), la corriente de K+ activada por acetilcolina, la corriente máxima de Na+, y la corriente de Ca2+ de tipo L. Sus efectos antiadrenérgicos son más fuertes que los de la amiodarona. 

Usos terapéuticos

Se ocupa para el tratamiento de la fibrilación y el aleteo auricular.

Efectos adversos/toxicidad

Diarrea, náuseas, dolor abdominal, vómitos, astenia. Torsades de pointes es rara. La dronedarona puede causar lesión hepática grave. 

Esmolol

El esmolol intravenoso es útil en situaciones clínicas en las que se desea un bloqueo adrenérgico β inmediato (p. ej. para el control de la frecuencia de la fibrilación auricular de conducción rápida).

Flecainida

Mecanismo de acción

Los efectos de la terapia con flecainida son atribuibles a muy largo tiempo de recuperación del bloqueo del canal de Na+ del medicamento. La supresión de DAD desencadenada por la liberación de Ca2+ RyR2 también puede contribuir a los efectos antiarrítmicos de la flecainida. Es decir, que bloquea la corriente del Na+ y la corriente del K+ rectificadora tardía (IKr). También bloquea las corrientes de Ca2+. Por ende, la duración del potencial de acción se acorta en las células de Purkinje, probablemente debido al bloqueo de los canales de Na+ de apertura tardía, pero se prolonga en las células ventriculares, probablemente como resultado del bloqueo de la corriente rectificadora tardía. 

Usos terapéuticos

Se ocupa para el tratamiento del mantenimiento del ritmo sinusal en pacientes con arritmias supraventriculares, incluida la fibrilación auricular, así como arritmias ventriculares (como la taquicardia ventricular sostenida). Tiene eficacia a largo plazo para arritmias ventriculares congénitas: LQTS tipo 3 y CPVT.

Efectos adversos/toxicidad

Puede exacerbar la insuficiencia cardíaca congestiva en pacientes con depresión del rendimiento del ventrículo izquierdo. Su reacción adversa no cardíaca más común es la visión borrosa relacionada con la dosis. 

Ibutilida

Mecanismo de acción

Es un bloqueador Ikr que en algunos sistemas también activa una corriente de entrada de Na+. El efecto de prolongación del potencial de acción del fármaco puede surgir de cualquiera de los mecanismos. 

Usos terapéuticos

Se administra como una infusión rápida (1mg durante 10 minutos) para convertir la fibrilación o aleteo auricular en ritmo sinusal de inmediato.

Efecto adverso/toxicidad

Torsades de pointes.

Lidocaína

Mecanismo de acción

La lidocaína bloquea los canales cardíacos de Na+ tantos abiertos como inactivados. La lidocaína disminuye la automaticidad al reducir la pendiente de la fase 4 y alterar el umbral de excitabilidad. Generalmente, la duración del potencial de acción no se ve afectada, o se acorta; tal acortamiento se debe al bloqueo de los pocos canales de Na+ que se inactivan tardíamente durante el potencial de acción cardíaco. 

Usos terapéuticos

Es útil el tratamiento agudo por vía intravenosa de las arritmias ventriculares.

Efecto adverso/toxicidad

Ha habido casos poco frecuentes de exacerbación de la insuficiencia cardíaca, especialmente en pacientes con muy mala función ventricular izquierda. En dosis grandes de lidocaína intravenosa pueden ocurrir convulsiones. En caso de concentraciones plasmáticas del medicamento que aumentan lentamente por encima del rango terapéutico puede presentarse temblor, disartria y niveles de conciencia alterados. El nistagmo es un signo precoz de toxicidad. 

Magnesio

Administración intravenosa de 1-2 g de MgSO4 es efectiva para prevenir los episodios recurrentes de torsades de pointes. El Mg2+ intravenoso también se ha utilizado con éxito en arritmias relacionadas con la intoxicación por digitálicos.

Procainamida

Mecanismo de acción

Es un bloqueador de canales abiertos de Na+ con un tiempo de recuperación del bloqueo intermedio. También, prolonga los potenciales de acción cardíaca en la mayoría de los tejidos, probablemente al bloquear la corriente de salida de K+. La procainamida disminuye la automaticidad, aumenta los períodos refractarios y hace lenta la conducción. 

Usos terapéuticos

Las infusiones intravenosas de carga y mantenimiento se utilizan en la terapia aguda de muchas arritmias supraventriculares y ventriculares.

Efectos adversos/toxicidad

Hipotensión y disminución marcada de la conducción. La náusea es frecuente durante la terapia oral. Puede presentarse torsades de pointes. Se puede producir aplasia de médula ósea. También, puede presentarse síndrome de lupus inducido por fármacos. 

Propafenona

Mecanismo de acción

Es un bloqueador de canales de Na+ con una constante de tiempo relativamente lenta para la recuperación del bloqueo. También, bloquea los canales de K+. Su principal efecto electrofisiológico consiste en disminuir la conducción en los tejidos de respuesta rápida. 

Usos terapéuticos

Se usa terapia crónica con propafenona oral para mantener el ritmo sinusal en pacientes con taquicardias supraventriculares, incluida la fibrilación auricular. También, puede utilizarse en arritmias ventriculares y puede ser una alternativa a la flecainida en CPVT. 

Efectos adversos/toxicidad

La propafenona acelera la respuesta ventricular en pacientes con aleteo auricular, genera aumento de la frecuencia o gravedad de los episodios de taquicardia ventricular reentrante, exacerbación de la insuficiencia cardíaca. 

Quinidina

Mecanismo de acción

Bloquea la corriente de Na+ y múltiples corrientes cardíacas de K+. La refractariedad se prolonga en la mayoría de los tejidos, probablemente como resultado tanto de la prolongación de la duración del potencial de acción como el bloqueo del canal de Na+.

Usos terapéuticos

La quinidina se usa para mantener el ritmo sinusal en los pacientes con aleteo o fibrilación auricular y para prevenir la recurrencia de taquicardia ventricular o fibrilación ventricular. También, previene la fibrilación ventricular recurrente en arritmias congénitas inusuales como el síndrome de Brugada o el síndrome de QT corto.

Efectos adversos/toxicidad

El uso intravenoso de quinidina se asocia con hipotensión y taquicardia sinusal marcadas. La diarrea es uno de los efectos más comunes. Ahora bien, la hipocaliemia inducida por diarrea puede potenciar torsades de pointes. También, puede ocasionar trombocitopenia. Raras veces hay hepatitis, depresión de la médula ósea y síndrome de lupus. 

Sotalol

Mecanismo de acción

Es un antagonista no selectivo del receptor adrenérgico β que también prolonga los potenciales de acción cardíaca al inhibir el rectificador tardío y posiblemente otras corrientes de K+.

Usos terapéuticos

Taquiarritmias ventriculares y fibrilación o aleteo auricular.

Efectos adversos/toxicidad

Puede causar posdespolarización temprana y torsades de pointes. 

Para mayor comprensión del tema, se recomienda ver el video a continuación:

Bibliografía

• Brunton, L. L., Hilal-Dandan, R., & Knollmann, B. C. (2018). Goodman & Gilman Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica (13ª ed.). McGraw-Hill Education.
• Katzung, G. (2020). Farmacología básica y clínica (14.a ed.). McGraw-Hill. 
• Lorenzo Fernández, P., & Moreno González, A. (2017). Farmacología Básica y Clínica Velázquez (19ª ed.). Editorial Médica Panamericana.