Autacoides derivados de los lípidos: eicosanoides y factor activador de las plaquetas

Objetivos del tema:

• Explorar la biosíntesis y la regulación de los eicosanoides y el PAF.
• Analizar los efectos biológicos y fisiológicos de los eicosanoides y el PAF.
• Examinar las implicaciones terapéuticas de los eicosanoides y el PAF.

Los lípidos de la membrana proporcionan el sustrato para la síntesis de eicosanoides y del factor activador de plaquetas (PAF). Los metabolitos del ácido araquidónico, como las prostaglandinas (PG), la prostaciclina (PGI2), el tromboxano A (TxA2), los leucotrienos (LT) y los productos de la epoxigenasa de los citocromos P450 (CYP), forman parte del grupo de los eicosanoides. Estos no se almacenan, sino que son producidos por la mayoría de las células cuando diversos estímulos físicos, químicos y hormonales activan acilhidrolasas que liberan el ácido araquidónico. Los derivados de la glicerofosfocolina de la membrana pueden ser modificados enzimáticamente para producir PAF. El PAF es generado principalmente por un número reducido de tipos de células, como leucocitos, plaquetas y células endoteliales. Los eicosanoides y el PAF actúan como moléculas de señalización en numerosos procesos biológicos, incluyendo la regulación del tono vascular, la función renal, la hemostasia, el parto, la integridad de la mucosa gastrointestinal y la función de las células madre. Además, son importantes mediadores de la inmunidad y la inflamación innata.

Eicosanoides

Biosíntesis de los Eicosanoides

Su biosíntesis se da a partir del ácido araquidónico y su inicio va a depender de la liberación de éste a partir de la fosfolipasa A2 estimulada por Ca2+. Una vez liberado, el ácido araquidónico se metaboliza rápidamente a productos oxigenados por Ciclooxigenasa (COX), Lipoxigenasa (LOP) y Citocromo P450 (CYP).

Vía de la Ciclooxigenasa

Los productos de ciclooxigenasas son Prostaglandina (PG), Prostaciclina (PGI2) y Tromboxano A2 (TxA2), que se denominan en conjunto como Prostanoides. Ahora bien, hay dos isoformas de COX distintas, que se expresan como dímeros insertados en la membrana reticular endoplásmica:

• COX-1: Presente en varios tejidos de forma constitutiva, ya que es muy importante en la función normal del cuerpo, presenta funciones como proteger a la mucosa gástrica, regular la homeostasis vascular, controlar la hemodinamia renal y participar en la función plaquetaria. 
• COX-2: Se activa en respuesta a estímulos inflamatorios, presenta funciones como la relacionada a procesos de inflamación, asociado al dolor, los productos de la expresión de COX-2 pueden hacer que las células malignas se comporten de manera más agresiva, modificando índices de proliferación, motilidad e invasión. Además, la expresión de COX-2 se asocia con resistencia a la apoptosis (muerte celular programada). También, se dice que está relacionada con la protección de la mucosa gástrica.

Vía de la Lipoxigenasa

Los productos de lipoxigenasas son Ácido hidroxieicosatetraenoico (HETE), Leucotrienos (LT) y Lipoxina (LX). El ácido araquidónico (AA), que contiene varios enlaces dobles en su configuración, se transforma en ácido hidroxiperoxieicosatetraenoico (HPETE). Estos HPETE varían en el sitio de inserción del grupo hidroperóxido. Los HPETE se convierten en sus correspondientes ácidos hidroxieicosatetraenoicos (HETE), ya sea de manera no enzimática o mediante la acción de la peroxidasa (POX).

En el organismo humano, existen cinco lipo-oxigenasas (LOX) activas: 5(S)-LOX, 12(S)-LOX, 12(R)-LOX, 15(S)-LOX-1 y 15(S)-LOX-2.

• La síntesis de leucotrienos (LT) y lipoxinas (LX): ocurre a través de la vía de la LOX-5. Cuando los eosinófilos, mastocitos, neutrófilos o monocitos se activan, las LOX-5 se trasladan a la membrana nuclear y se asocian con la FLAP, una proteína integral de la membrana que facilita la interacción del AA con la 5-LOX. Los fármacos que inhiben la FLAP bloquean la producción de LT. La 5-LOX cataliza una reacción de dos pasos: primero, la oxigenación del AA para formar 5-HPETE, seguida por la deshidratación de un epóxido inestable, el LTA4. El LTA4 se transforma por enzimas diferentes en LTB4 o LTC4. El metabolismo extracelular del componente péptido de LTC4 genera LTD4 y LTE4. En conjunto, los LTC4, LTD4 y LTE4 se conocen como cisteinil-leucotrienos (CysLT). Los LTB4 y LTC4 son transportados activamente fuera de la célula. Además, el LTA4, que es el producto primario de la vía de la 5-LOX, se metaboliza por la 12-LOX para formar LXA4 y LXB4. Estos mediadores también pueden surgir a través del metabolismo de la 5-LOX de 15-HETE.

Productos de las epoxigenasas CYP

Las enzimas epoxigenasas CYP, especialmente CYP2C y CYP2J, transforman el ácido araquidónico (AA) en ésteres epóxidos de ácido eicosatetraenoico. En las células endoteliales, los EET desempeñan un papel como factores hiperpolarizantes derivados del endotelio (EDHF), especialmente en la circulación coronaria.

Para mayor información, se recomienda ver el siguiente video:

Efectos de los Eicosanoides

Usos terapéuticos

Inhibidores y antagonistas

• AINEs: Antiinflamatorios.
• Ácido acetilsalicílico: Cardioprotección.
• Antagonistas de LT: Tratamiento del asma.
• Antagonistas del receptor PGF2α: Glaucoma de ángulo abierto.
• Agonistas del receptor PGE2: Inducción del trabajo de parto y alivio de la irritación gástrica por AINEs.
• Antagonistas del receptor PGD2: Supresión del rubor facial por niacina.
• Antagonistas de LTC4 y LTD4: Tratamiento del asma y asma inducida por ácido acetilsalicílico.

Prostanoides y sus análogos

• Trabajo de parto y aborto terapéutico: Uso de prostaglandinas E2, PGF2α y análogos para inducir el trabajo de parto y para abortos terapéuticos.
• Mantenimiento del conducto arterioso persistente: Utilización de PGE1 (alprostadil) en recién nacidos con enfermedades cardíacas congénitas.
• Citoprotección gástrica: Empleo de análogos de PGE1 para prevenir úlceras gástricas por AINEs.
• Impotencia: Uso de prostaglandina E1 (alprostadil) para la disfunción eréctil.
• Hipertensión pulmonar: Terapia con PGI2 (epoprostenol) para mejorar los síntomas y prevenir trasplantes en pacientes.
• Glaucoma: Utilización de prostanoides como latanoprost, bimatoprost, tafluprost y travoprost como gotas oftálmicas para reducir la presión ocular.

Factor activador de plaquetas

Biosíntesis del factor activador de plaquetas

El factor activador de plaquetas (PAF) es sintetizado en respuesta a estímulos como reacciones antígeno-anticuerpo, péptidos quimiotácticos, trombina, colágeno y otros autacoides, y puede estimular su propia formación. La síntesis de PAF está regulada por la disponibilidad de Ca2+, ya que tanto el fosfolípido (PL) como la acetiltransferasa son enzimas dependientes de Ca2+. La inactivación de PAF está catalizada por la acetilhidroliasa PAF (PAF-AHs).

El PAF se sintetiza en diversas células, como plaquetas, neutrófilos, monocitos, mastocitos, eosinófilos, células mesangiales renales, células medulares renales y células endoteliales vasculares, y no se almacena en las células.

Efectos del factor activador de plaquetas

• En respuestas inflamatorias y alérgicas, reproduce muchos de los signos y síntomas del choque anafiláctico.
• En el sistema cardiovascular, actúa como vasodilatador potente en la mayoría de los lechos vasculares a dosis altas, pero produce vasoconstricción a concentraciones bajas. También es un mediador potente de la angiogénesis.
• En plaquetas, está relacionado con la agregación plaquetaria, pero su influencia en la trombocitopenia puede ser compleja, ya que en algunos casos puede desencadenar una respuesta inmunitaria que resulta en la destrucción de plaquetas.
• En leucocitos, es un potente activador de células inflamatorias, estimulando respuestas en eosinófilos, neutrófilos y basófilos, incluyendo agregación, desgranulación, generación de radicales libres y quimiotaxis.
• En músculo liso, contrae el músculo liso gastrointestinal, uterino y pulmonar, aumentando la secreción de moco y la permeabilidad de los microvasos pulmonares.
• En el estómago, contrae el fondo del estómago y es el más potente ulcergénico conocido.
• En el riñón, disminuye el flujo sanguíneo renal, la tasa de filtración glomerular, el volumen urinario y la excreción de Na+ sin cambios en la hemodinámica sistémica.

Aunque existen antagonistas experimentales del receptor de PAF que inhiben selectivamente las acciones de PAF in vivo e in vitro, ninguno ha demostrado ser clínicamente útil.

Bibliografía

• A, G. M. J., & J, G. C. J. (2000). Fisiopatología de la ciclooxigenasa-1 y ciclooxigenasa-2. Revista Española de Reumatología, 27(1), 33-35. https://www.elsevier.es/es-revista-revista-espanola-reumatologia-29-articulo-fisiopatologia-ciclooxigenasa-1-ciclooxigenasa-2-8546
• Brunton, L. L., Hilal-Dandan, R., & Knollmann, B. C. (2018). Goodman & Gilman Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica (13ª ed.). McGraw-Hill Education.
• Cruz-González, I., Sánchez-Ledesma, M., & Sánchez, P. L. (2007). Trombocitopenia inducida por heparina: cuando las plaquetas bajas pueden causar trombosis. Revista Española de Cardiología, 60(10), 1071-1082. https://www.elsevier.es/es-revista-medicina-clinica-practica-5-articulo-trombocitopenia-inducida-por-heparina-cuando-S2603924919300886
• Katzung, G. (2020). Farmacología básica y clínica (14.a ed.). McGraw-Hill.