Farmacología pulmonar

 Objetivos del tema:

• Comprender los mecanismos de acción de los fármacos utilizados en el tratamiento del asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
• Evaluar la eficacia y seguridad de las distintas vías de administración de los medicamentos para enfermedades respiratorias.
• Explorar las nuevas terapias y enfoques en el tratamiento de enfermedades respiratorias crónicas.

¿En qué consiste la farmacología pulmonar?

La farmacología pulmonar se dedica a investigar los efectos de los medicamentos en el sistema respiratorio y en las terapias para tratar la obstrucción de las vías respiratorias. Esto abarca enfermedades como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), que son dos de las condiciones crónicas más comunes en todo el mundo. En esencia, esta disciplina estudia cómo los fármacos influyen en la función pulmonar y trabaja para mejorar el tratamiento de estas afecciones respiratorias.

El asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) comparten ciertos síntomas, como tos, sibilancias y dificultad para respirar. Además, algunas personas pueden padecer ambas enfermedades1. Sin embargo, es importante destacar que son dos condiciones distintas.

Asma

El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias, caracterizada por la activación de mastocitos y la infiltración de eosinófilos, linfocitos T auxiliares de tipo 2 (TH2) y linfocitos innatos de tipo 2 (ILC2). Los mastocitos liberan mediadores como histamina, LTD4 y prostaglandina D2, que provocan broncoconstricción, fuga microvascular y exudación plasmática. La inflamación puede ser dirigida por células dendríticas, que regulan a las células TH2 responsables de la inflamación eosinofílica y la producción de IgE por los linfocitos B.

Una compleja red de citocinas, incluyendo quimiocinas y factores de crecimiento, juega un papel crucial en la organización del proceso inflamatorio. El asma generalmente comienza en la primera infancia, puede desaparecer en la adolescencia y reaparecer en la edad adulta. Se caracteriza por una obstrucción variable del flujo de aire y responde bien a los broncodilatadores y corticosteroides. La gravedad del asma generalmente no cambia; los pacientes con asma leve rara vez progresan a asma grave, y los pacientes con asma severa suelen tenerla desde el inicio. Sin embargo, algunos individuos, especialmente aquellos con asma de inicio tardío, muestran una pérdida progresiva de la función pulmonar, similar a los pacientes con EPOC. Las personas con asma grave pueden presentar un patrón de inflamación similar a la EPOC y una respuesta reducida a los corticosteroides.

El asma se considera una reacción de hipersensibilidad de tipo 1. La exposición al antígeno alérgico requiere una sensibilización previa que desencadena un ataque tras una reexposición. En individuos con predisposición genética (susceptibilidad a antígenos como el polen y el polvo doméstico) y bajo ciertas condiciones clínicas (infección viral respiratoria) o ambientales (humo de tabaco), el antígeno interactúa con las células dendríticas, activando la población de linfocitos T.

El asma también puede estar asociada a factores ocupacionales que provocan una reacción alérgica. Las profesiones más afectadas incluyen trabajos con animales (antígenos de origen animal), panaderos (polvo de cereales), ebanistas (polvo de madera), personal sanitario (látex y polvo de ispaghula), personal de laboratorios químicos y farmacéuticos (antibióticos, enzimas proteolíticas) y pintores (resina epóxica). Existe también asma inducida por el ejercicio, atribuida a la temperatura fría y baja humedad del aire, y es común el asma tras infecciones virales o bacterianas en las vías respiratorias superiores.

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se caracteriza por una inflamación del tracto respiratorio que presenta un patrón distinto al del asma. En la EPOC, predominan los neutrófilos, macrófagos, linfocitos T citotóxicos (células Tc1) y linfocitos T auxiliares tipo 17 (Th17). La inflamación afecta principalmente a las vías respiratorias de pequeño calibre, provocando su estrechamiento y fibrosis progresiva (bronquiolitis obstructiva crónica) y la destrucción del parénquima pulmonar junto con las paredes alveolares (enfisema). La obstrucción del flujo aéreo resulta en tos, producción de esputo (hipersecreción de moco), disnea y deterioro del intercambio gaseoso.

Casi todos los casos de EPOC están relacionados con el consumo de tabaco, aunque solo el 15-20% de los fumadores desarrollan la enfermedad, debido a diferencias en la susceptibilidad cuya naturaleza aún se desconoce. Otros factores de riesgo incluyen la contaminación atmosférica, la exposición laboral a ciertos agentes pulverulentos, factores genéticos (como el déficit de α-antitripsina y el enfisema familiar), antecedentes de enfermedades pulmonares en la infancia, hiperreactividad bronquial y atopia.

Actualmente, se destaca la importancia del daño causado por los radicales libres de oxígeno presentes en el humo del tabaco o liberados por macrófagos activados y otras células inflamatorias. Estas especies reactivas de oxígeno inactivan la α1-antitripsina, favoreciendo el daño tisular por elastasa, y causan peroxidación lipídica, daño a las proteínas y al ADN, activación del factor nuclear kappa B (NF-κB) y comprometen diversos mecanismos de defensa.

Los broncodilatadores, que dilatan las vías respiratorias periféricas y reducen el atrapamiento de aire, son la base del tratamiento de la EPOC.

Vías de administración

Vía inhalada

Consiste en el modo preferido de administrar muchos medicamentos con un efecto directo en vías respiratorias. Además, los inhaladores tienen un inicio de acción más rápido que cuando se toman por vía oral. En el caso del tamaño de las partículas, el tamaño óptimo para que estas partículas se asientan en las vías respiratorias es de 2-5 μm de diámetro aerodinámico mediano de masa. Las partículas más grandes se asientan en las vías respiratorias superiores, mientras que las partículas más pequeñas permanecen suspendidas y, por tanto, son exhaladas y se dirigen a las vías respiratorias inferiores. En el caso de la vía inhalada, el total del fármaco administrado que ingresa a las vías respiratorias inferiores es del 10-20%.

Dispositivos para el suministro

• Inhaladores presurizados de dosis medidas: Los medicamentos son impulsados desde un contenedor con la ayuda de un propelente (p.ej Hidrofluoroalcano) y normalmente proporcionan 50-200 dosis del medicamento.

• Cámaras espaciadoras: Los dispositivos espaciadores de gran volumen colocados entre el inhalador presurizado de dosis medidas y el paciente disminuyen la velocidad de entrada de las partículas en las vías respiratorias superiores y reducen el tamaño de las partículas, permitiendo la evaporación del líquido propelente. Esto disminuye la cantidad de fármaco que impacta en la orofaringe y aumenta la proporción que llega a las vías respiratorias inferiores.

• Inhaladores de polvo seco: Los medicamentos también pueden administrarse como un polvo seco utilizando dispositivos que dispersan el polvo fino mediante la turbulencia del aire durante la inhalación.
  
  
  
• Nebulizadores: Existen dos tipos de nebulizadores. Los nebulizadores de chorro utilizan un flujo de gas (aire u oxígeno), mientras que los nebulizadores ultrasónicos emplean un cristal piezoeléctrico que vibra rápidamente y no requieren una fuente de gas comprimido. El medicamento nebulizado puede inhalarse durante la respiración normal, permitiendo la administración de dosis mucho más altas en comparación con un inhalador presurizado de dosis medidas. Por lo tanto, los nebulizadores son útiles para tratar las exacerbaciones agudas del asma y la EPOC.
  

Vía oral

La dosis oral es considerablemente más alta que la dosis inhalada necesaria para lograr el mismo efecto (generalmente en una proporción de aproximadamente 20:1). Por lo tanto, los efectos secundarios sistémicos son más frecuentes. La vía oral debe reservarse para los pocos pacientes que no pueden usar inhaladores.

Vía parenteral

Debe reservarse para la administración de medicamentos en pacientes gravemente enfermos que no pueden absorber los fármacos a través del tracto gastrointestinal.

Broncodilatadores

Agonistas adrenérgicos B2  

• Agonistas β2 de acción corta: Salbutamol, Levalbuterol y Pirbuterol.
• Agonistas β2 de acción prolongada: Formoterol, Arformoterol, Salmeterol, Indacaterol, Olodaterol.

Mecanismo de acción

La ocupación de los receptores β2 por agonistas resulta en la activación de la vía Gs-adenililciclasa-cAMP-PKA, originando eventos de fosforilación que conducen a la relajación del músculo liso bronquial. Estos receptores β2 se encuentran en varias células diferentes de las vías respiratorias. Los agonistas β2 también pueden causar broncodilatación indirectamente al inhibir la liberación de mediadores de broncoconstricción de células inflamatorias y de neurotransmisores de broncoconstricción de los nervios de las vías respiratorias. Además, previenen la liberación de mediadores a partir de mastocitos pulmonares humanos aislados, la fuga microvascular y el desarrollo de edema de la mucosa bronquial tras la exposición a mediadores como histamina, LTD4 y prostaglandina D2. Incrementan la secreción de moco en las glándulas submucosas y mejoran el transporte de iones a través del epitelio de las vías respiratorias, lo que puede mejorar la eliminación mucociliar y revertir la eliminación defectuosa observada en el asma. Finalmente, reducen la neurotransmisión en los nervios colinérgicos de las vías respiratorias humanas mediante la acción en los receptores presinápticos β2 para inhibir la liberación de ACh.

Usos terapéuticos

Agonistas β2 de acción corta:

Los agonistas β2 de acción corta inhalados son los broncodilatadores más utilizados y efectivos en el tratamiento del asma. Estos agentes son eficaces para proteger contra diversos factores desencadenantes del asma, como el ejercicio, el aire frío y los alérgenos. Son los broncodilatadores de elección en el tratamiento del asma aguda grave. Los agonistas β2 de acción corta, como el albuterol, deben usarse "según sea necesario" en función de los síntomas y no de manera regular en el tratamiento del asma leve; un incremento en su uso indica la necesidad de aumentar la terapia antiinflamatoria. Varios agonistas β2 de acción corta tienen una duración de acción similar (aproximadamente 3-4 horas, menos en asma grave).

Agonistas β2 inhalados de acción prolongada:

Los agonistas β2 de acción prolongada tienen una acción broncodilatadora de más de 12 horas y se administran dos veces al día en comparación con el tratamiento regular con agonistas β2 de acción corta (cuatro a seis veces al día). En la EPOC, los agonistas β2 de acción prolongada son broncodilatadores efectivos que se pueden usar solos o en combinación con anticolinérgicos o corticosteroides inhalados. Mejoran los síntomas y la tolerancia al esfuerzo al reducir el atrapamiento de aire y las exacerbaciones.

Inhaladores Combinados:

Los inhaladores combinados que contienen agonistas β2 de acción prolongada y un corticosteroide (por ejemplo, fluticasona/salmeterol, budesonida/formoterol) se utilizan ampliamente en el tratamiento del asma y EPOC. Los inhaladores combinados son ahora la terapia preferida para los pacientes con asma persistente. Estos inhaladores también son más efectivos en pacientes con EPOC que el uso de un agonista β2 de acción prolongada o un corticosteroide inhalado por separado.

Efectos adversos

En pacientes con asma, los agonistas β2 de acción prolongada nunca deben usarse solos, ya que no tratan la inflamación crónica subyacente, lo que puede aumentar el riesgo de exacerbaciones fatales del asma.

Efectos Secundarios de los Agonistas β2:

• Temblor muscular (efecto directo sobre los receptores β2 del músculo esquelético).
• Taquicardia (efecto directo sobre los receptores β2 auriculares, efecto reflejo del aumento de la vasodilatación periférica a través de los receptores β2).
• Hipopotasemia (efecto directo β2 en la captación de K+ por parte del músculo esquelético).
• Inquietud.
• Hipoxemia (aumento en la pérdida de la relación ventilación-perfusión debido a la reversión de la vasoconstricción pulmonar hipóxica).
• Efectos metabólicos (aumento en ácidos grasos libres, glucosa, lactato, piruvato, insulina).

Metilxantinas

• Teofilina (oral)
• Aminofilina (IV)

Mecanismo de acción

La teofilina es un inhibidor no selectivo de la fosfodiesterasa, aunque su grado de inhibición es mínimo a concentraciones dentro del rango terapéutico. La inhibición de la fosfodiesterasa y la elevación concomitante de cAMP celular y GMP cíclico probablemente expliquen su acción broncodilatadora. La teofilina también aumenta la liberación de interleucina 10, que es antiinflamatoria y ayuda a reducir el asma. Además, previene la translocación del factor de transcripción proinflamatorio NF-κB al núcleo, lo que potencialmente reduce la expresión de genes inflamatorios en el asma y la EPOC. La teofilina promueve la apoptosis en eosinófilos y neutrófilos y activa la histona desacetilasa, desactivando genes inflamatorios.

Usos terapéuticos

En pacientes con asma grave y EPOC, la metilxantina sigue siendo un medicamento eficaz como terapia complementaria. La teofilina muestra beneficios clínicos en el asma y la EPOC a concentraciones plasmáticas inferiores a 10 mg/L. Se ha utilizado como controlador en el tratamiento del asma leve persistente, aunque generalmente es menos efectiva que las dosis bajas de corticosteroides inhalados. La adición de teofilina en dosis bajas a un corticosteroide inhalado en pacientes que no están adecuadamente controlados proporciona un mejor control de los síntomas y la función pulmonar que duplicar la dosis de esteroides inhalados.

En la EPOC, la teofilina todavía se usa como broncodilatador, pero se prefieren los anticolinérgicos y agonistas β2 inhalados. La teofilina tiende a añadirse a estos broncodilatadores inhalados en pacientes con enfermedad más grave y se ha demostrado que brinda mejoría clínica adicional cuando se agrega a un agonista β2 inhalado de acción prolongada.

Efectos adversos

Los efectos no deseados tienden a ocurrir a una concentración plasmática superior a 15 mg/L. Los efectos secundarios más comunes son dolor de cabeza, náuseas y vómitos (debido a la inhibición de fosfodiesterasa 4), molestias abdominales e inquietud. También puede haber una mayor secreción de ácido gástrico (debido a la inhibición de la fosfodiesterasa) y diuresis (debida a la inhibición de los receptores de adenosina A1). La teofilina puede provocar trastornos del comportamiento y dificultades de aprendizaje en niños en edad escolar.

Antagonistas colinérgicos muscarínicos

• Bromuro de ipratropio (Combinación de albuterol/ipratropio)
• Bromuro de tiotropio
• Bromuro de umeclidinio
• Bromuro de aclidinio
• Glicopirrolato 

Mecanismo de acción

Como antagonistas competitivos de la acetilcolina endógena en los receptores muscarínicos, estos agentes inhiben el efecto directo del constrictor sobre el músculo liso y reducen la secreción de moco.

Usos terapéuticos

En pacientes asmáticos, los fármacos anticolinérgicos son menos efectivos como broncodilatadores que los agonistas β2. En el tratamiento agudo y crónico del asma, los fármacos anticolinérgicos pueden tener un efecto aditivo con los agonistas β2 y, por lo tanto, deben considerarse cuando el control del asma no es adecuado. Se debe considerar el empleo de antagonistas muscarínicos cuando hay problemas con la teofilina o cuando los agonistas β2 inhalados causan un temblor problemático en personas de edad avanzada.

En la EPOC, los fármacos anticolinérgicos pueden ser tan eficaces como, o incluso superiores a, los agonistas β2. Varios antagonistas muscarínicos de acción prolongada se han desarrollado para el tratamiento de la EPOC y, más recientemente, del asma grave. Existen efectos broncodilatadores aditivos entre anticolinérgicos y agonistas β2 en pacientes con EPOC.

Existen combinaciones de agonistas β2 de acción corta/antagonistas muscarínicos de acción corta, como albuterol/ipratropio, y combinaciones de agonistas β2 inhalados de acción prolongada/antagonistas muscarínicos de acción prolongada, que incluyen indacaterol/glicopirronio, vilanterol/bromuro de umeclidinio, olodaterol/bromuro de tiotropio (todos de dosis diaria) y formoterol/bromuro de glicopirronio, formoterol/bromuro de aclidinio.

Efectos adversos

Al interrumpir la administración de anticolinérgicos inhalados, se ha descrito un pequeño aumento de rebote en la capacidad de respuesta de las vías respiratorias. El bromuro de ipratropio nebulizado puede precipitar glaucoma en pacientes ancianos. Los antagonistas muscarínicos de acción prolongada causan resequedad de la boca en el 10-15% de los pacientes, pero esto generalmente desaparece durante la terapia continua. La retención urinaria se observa ocasionalmente en pacientes ancianos.

Corticosteroides

• Costicosteroides inhalados: Dipropionato de beclometasona, Propionato de fluticasona, Budesonida y Ciclesonida.
• Corticosteroides sistémicos: Prednisona, Prednisolona, Succinato de hidrocortisona y Metilprednisolona.

Mecanismo de acción

Los estímulos inflamatorios como IL-1β y TNF-α activan IKKβ, que a su vez activa el factor de transcripción NF-κB. Un dímero de las proteínas p50 y p65 de NF-κB se transloca al núcleo y se une a sitios de reconocimiento κB específicos y a coactivadores como la proteína de unión a CREB (CBP), que posee actividad intrínseca de histona acetiltransferasa (HAT). Esto resulta en la acetilación de histonas centrales y la consiguiente expresión aumentada de genes que codifican múltiples proteínas inflamatorias. Los receptores de glucocorticoides (GR) citosólicos se unen a los corticosteroides; el complejo receptor-ligando se traslada al núcleo y se une a coactivadores para inhibir la actividad de HAT de dos maneras: directamente y, más importante, reclutando HDAC2, que invierte la acetilación de histona, lo que lleva a la supresión de genes inflamatorios activados.

Usos terapéuticos

Los corticosteroides inhalados se consideran una terapia de primera línea. La administración de corticosteroides inhalados tiene efecto sobre la inflamación crónica de las vías respiratorias, el edema y la hiperreactividad de las vías respiratorias. Los esteroides potencian los efectos de los agonistas β en el músculo liso bronquial y previenen y revierten la desensibilización del receptor β. Los corticosteroides inhalados se recomiendan como tratamiento de primera línea para los pacientes con asma persistente y son eficaces en el asma leve, moderada y grave, tanto en niños como en adultos. La mayoría del beneficio se puede obtener a partir de dosis de menos de 400 μg. Para la mayoría de los pacientes, los corticosteroides inhalados se deben usar dos veces al día. Los corticosteroides no parecen tener ningún efecto antiinflamatorio significativo en la EPOC.

En cuanto a los esteroides sistémicos, los esteroides intravenosos están indicados en el asma aguda. La hidrocortisona es el esteroide de elección, porque tiene el inicio más rápido (5-6 horas después de la administración). La prednisona y la prednisolona son los esteroides orales más utilizados. El efecto beneficioso máximo generalmente se logra con 30-40 mg. Los esteroides orales generalmente se administran en una sola dosis por la mañana, porque esto coincide con el aumento diurno normal en el cortisol plasmático y produce menos supresión suprarrenal que si se administran en dosis divididas o durante la noche.

Efectos adversos

Efectos Secundarios Locales:

• Disfonía
• Candidiasis orofaríngea
• Tos

Efectos Secundarios Sistémicos:

• Insuficiencia y supresión suprarrenales
• Supresión del crecimiento
• Hematomas
• Osteoporosis
• Cataratas
• Glaucoma
• Anomalías metabólicas (glucosa, insulina, triglicéridos)
• Trastornos psiquiátricos (euforia, depresión)
• Neumonía

Para reforzar el tema, se recomienda ver el siguiente video:

Bibliografía

• Brunton, L. L., Hilal-Dandan, R., & Knollmann, B. C. (2018). Goodman & Gilman Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica (13ª ed.). McGraw-Hill Education.
• Katzung, G. (2020). Farmacología básica y clínica (14.a ed.). McGraw-Hill. 
• Lorenzo Fernández, P., & Moreno González, A. (2017). Farmacología Básica y Clínica Velázquez (19ª ed.). Editorial Médica Panamericana.