Fármacos hematopoyéticos: Factores del crecimiento, minerales y vitaminas

Objetivos de clase:

• Comprender el papel de los factores de crecimiento hematopoyéticos en la regulación de la producción de células sanguíneas.
• Explorar la importancia de los minerales y vitaminas en la hematopoyesis y su uso en el tratamiento de anemias.
• Evaluar los usos terapéuticos y los efectos adversos de los fármacos hematopoyéticos.

La hematopoyesis es el proceso de producción de células sanguíneas, incluyendo eritrocitos, plaquetas y leucocitos, generando más de 400 mil millones de células por día. Este proceso implica la interacción entre las células madre hematopoyéticas, las células progenitoras y el estroma de la médula ósea, influido por factores de crecimiento hematopoyéticos solubles y unidos a la membrana.

Principalmente, la hematopoyesis ocurre en las cavidades de la médula ósea del cráneo, cuerpos vertebrales, pelvis y huesos largos proximales. También requiere un suministro adecuado de minerales (como hierro, cobalto y cobre) y vitaminas (como ácido fólico, vitamina B12, piridoxina, ácido ascórbico y riboflavina).

Los factores de crecimiento hematopoyéticos y linfopoyéticos son glucoproteínas producidas por diversas células de la médula ósea y tejidos periféricos. Estos factores afectan a múltiples linajes celulares y actúan sinérgicamente con otros factores, estimulando la producción de más factores de crecimiento, en un proceso llamado "creación de redes".

 Fármacos estimulantes de la eritropoyesis (ESA)

Eritropoyetina

La eritropoyetina es el principal regulador de la proliferación de progenitores eritroides comprometidos (CFU-E) y sus descendientes inmediatos.

• Mecanismo de acción: La eritropoyetina se regula mediante un sistema de retroalimentación en el que un sensor en el riñón detecta cambios en el suministro de oxígeno y ajusta la secreción de eritropoyetina. El factor inducible por hipoxia (HIF-1α y HIF-1β), un factor de transcripción heterodimérico, aumenta la expresión de genes inducibles por hipoxia, como el factor de crecimiento endotelial vascular y la eritropoyetina. En condiciones de normoxia, HIF-1α es hidroxilado y degradado con la ayuda de la proteína von Hippel-Lindau (VHL). Durante la hipoxia, la prolil hidroxilasa es inactiva, lo que permite la acumulación de HIF-1α y la activación de la expresión de eritropoyetina. La isoforma HIF-2α también regula la expresión de genes relacionados con la absorción de hierro. Una vez secretada, la eritropoyetina se une a un receptor en la superficie de los progenitores eritroides comprometidos en la médula ósea y se internaliza.
• Ubicación: La eritropoyetina se produce principalmente en las células intersticiales peritubulares del riñón.

Anemia

La anemia es una deficiencia de eritrocitos encargados de transportar oxígeno (hematócrito 30-36%). En condiciones de infección o inflamación, la secreción de eritropoyetina, el suministro de hierro y la proliferación de progenitores eritroides se ven inhibidos por las citocinas inflamatorias. Además, la inflamación afecta el metabolismo del hierro a través de la acción de la hepcidina, una proteína hepática que controla la disponibilidad de hierro en la sangre.

Fármacos

Las formas recombinantes de eritropoyetina humana incluyen epoetinas alfa, beta, omega y zeta. Se presentan en viales o jeringas de un solo uso con 500-40,000 unidades para administración intravenosa o subcutánea.

Usos terapéuticos: La eritropoyetina recombinante, junto con una adecuada ingesta de hierro, es efectiva para tratar diversas anemias. La epoetina alfa se usa para tratar anemias relacionadas con cirugía, SIDA, quimioterapia, prematuridad y enfermedades inflamatorias crónicas. También se aprueba para la anemia asociada a enfermedad renal crónica. Se recomienda suplementar con hierro para pacientes con niveles de ferritina sérica inferiores a 100 μg/L o saturación de transferrina inferior al 20%. 

Para la anemia por insuficiencia renal crónica, la epoetina alfa se administra preferentemente por vía subcutánea debido a su absorción más lenta y menor cantidad de fármaco requerido. Las dosis son de 80-120 unidades/kg subcutáneamente, tres veces por semana, con una dosis de mantenimiento final entre 10 y 300 unidades/kg. La anemia en pacientes con SIDA, especialmente con terapia con zidovudina, se trata con 100-300 unidades/kg subcutáneamente tres veces por semana. En anemias relacionadas con cáncer, la epoetina alfa se administra a 150 unidades/kg tres veces por semana o 450-600 unidades/kg una vez a la semana para reducir la necesidad de transfusiones. En pacientes con neoplasias hematológicas, se recomienda en síndromes mielodisplásicos de bajo grado, a menudo combinado con G-CSF para mejorar la respuesta eritroide. 

En pacientes perioperatorios, especialmente en cirugías ortopédicas y cardíacas electivas, se administra 150-300 unidades/kg de epoetina alfa diariamente durante los 10 días previos a la cirugía, el día de la cirugía y 4 días después para reducir la necesidad de transfusiones.

Efectos adversos: El riesgo de eventos trombóticos es mayor en adultos con cardiopatía isquémica o insuficiencia cardíaca congestiva que reciben epoetina alfa. El uso de agentes estimuladores de eritropoyesis (ESA) está asociado con mayores tasas de recurrencia de cáncer y menor supervivencia en pacientes con anemia inducida por cáncer o quimioterapia. El efecto secundario más común es la agravación de la hipertensión, que ocurre en 20-30% de los casos. También pueden presentarse encefalopatía hipertensiva y convulsiones en pacientes con insuficiencia renal crónica, así como dolor de cabeza, taquicardia, edema, dificultad para respirar, náuseas, vómitos, diarrea, escozor en el sitio de inyección y síntomas similares a la gripe.

Factores de crecimiento mieloides

Los factores de crecimiento mieloides son glucoproteínas que promueven la proliferación y diferenciación de diversos tipos de células mieloides. Estas proteínas se producen de forma natural por varias células, incluyendo fibroblastos, células endoteliales, macrófagos y células T.

Función del GM-CSF (Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos y Macrófagos):

El GM-CSF estimula las unidades formadoras de colonias de granulocitos-macrófagos (CFU-GM), macrófagos (CFU-M), eritroides (CFU-E) y megacariocitos (CFU-Meg), aumentando la producción celular. Además, mejora la migración, fagocitosis, producción de superóxido y toxicidad mediada por anticuerpos de neutrófilos, monocitos y eosinófilos.

Se tiene como fármaco al Sagramostim, el cual es utilizado terapéuticamente para estimulas la mielopoyesis. El sargramostim se administra mediante inyección subcutánea o infusión intravenosa lenta a dosis de 125-500 μg/m²/día. Las dosis más altas están asociadas con efectos secundarios más pronunciados, que incluyen dolor óseo, malestar general, síntomas similares a la gripe, fiebre, diarrea, disnea y erupciones cutáneas.

Función del G-CSF (Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos):

El G-CSF se enfoca en neutrófilos y sus precursores, estimulando su proliferación, diferenciación y función, actuando principalmente en CFU-G. También tiene un efecto sinérgico con IL-3 y GM-CSF en la estimulación de otras líneas celulares. El G-CSF potencia las actividades fagocíticas y citotóxicas de los neutrófilos, reduce la inflamación inhibiendo la IL-1, el factor de necrosis tumoral y el interferón gamma, y moviliza células hematopoyéticas primitivas, incluidas las células madre hematopoyéticas, desde la médula ósea a la sangre periférica. 

Se tiene como fármaco al Filgrastim, el cual es utilizado para la estimulación de CFU-G para aumentar la producción de neutrófilos. Además, se usa de forma rutinaria en pacientes sometidos a la recolección de célula madre de sangre periférica (PBSC). El filgrastim se administra mediante inyección subcutánea o infusión intravenosa durante un mínimo de 30 minutos, a dosis de 1-20 μg/kg al día. Las reacciones adversas al filgrastim incluyen dolor óseo leve a moderado con dosis altas y prolongadas, reacciones locales en la piel tras inyección subcutánea y rara vez vasculitis cutánea necrosante.

Factores de crecimiento trombopoyéticos

La IL-11 humana recombinante, oprelvekin, estimula la hematopoyesis, el crecimiento de células epiteliales intestinales, la osteoclastogénesis e inhibe la adipogénesis. Se administra a 25-50 μg/kg por día por vía subcutánea. Está aprobada para pacientes con trombocitopenia grave sometidos a quimioterapia para tumores no mieloides. Las reacciones adversas incluyen retención de líquidos, taquicardia, palpitaciones, edema, dificultad para respirar, visión borrosa, salpullido o eritema en el lugar de la inyección, y parestesias. 
También, se tienen agonistas del receptor de trombopoyetina como romiplostim y eltrombopag, los cuales tienen usos terapéuticos en la trombocitopenia inmune y en la anemia aplásica grave. En el caso del romiplostim se administra a partir de una inyección subcutánea comenzando con una dosis de 1 μg/kg hasta un máximo de 10 μg/kg. Por otro lado, el trombopag se administra por vía oral con dosis iniciales de 50 mg/d.

Agentes utilizados en anemias

Hierro

El hierro se encuentra en el ambiente principalmente como óxido férrico, hidróxido férrico y polímeros. La deficiencia de hierro es la causa nutricional más común de anemia en humanos y puede deberse a una ingesta insuficiente, malabsorción, pérdida de sangre o un aumento en la demanda, como ocurre durante el embarazo. Cuando la deficiencia de hierro es grave, produce una anemia microcítica hipocrómica característica. Además de su papel en la hemoglobina, el hierro es esencial para la mioglobina, varias enzimas hem (como citocromos, catalasa y peroxidasa) y metaloflavoproteínas.

Los principales sitios de almacenamiento de hierro en el cuerpo son el sistema reticuloendotelial y los hepatocitos. La mayor parte del hierro circulante se dirige al eritrón (conjunto de glóbulos rojos) y a las células reticuloendoteliales. Aproximadamente el 80% del hierro en el plasma se destina a la médula eritroide para la formación de nuevos eritrocitos, que circulan durante unos 120 días antes de ser descompuestos por el sistema reticuloendotelial. En ese momento, una parte del hierro se reincorpora al plasma unido a la transferrina, mientras que otra parte se almacena en las reservas de ferritina de las células reticuloendoteliales y se libera gradualmente.

Solo el 10% del hierro total se pierde anualmente en hombres normales. Este bajo porcentaje de pérdida de hierro resalta la importancia de mantener un equilibrio adecuado de hierro a través de la dieta y la absorción para evitar la anemia y garantizar el correcto funcionamiento de los procesos biológicos dependientes del hierro.

Se recomienda ver el siguiente video para comprender el metabolismo del hierro:

Tratamiento de la deficiencia de hierro

Vía oral: Se presentan varias formulaciones de hierro como el sulfato, el fumarato, el succinato, el gluconato, el aspartato, otras sales ferrosas y el complejo polisacárido-ferrihidrita. Se dice que el sulfato ferroso es el tratamiento de elección para la deficiencia de hierro para la vía oral. 

El edetato férrico ha demostrado tener una alta biodisponibilidad y ofrece la ventaja de mantener la apariencia y el sabor normales de los alimentos. La presencia de ácido ascórbico en cantidades mayores o iguales a 200 mg aumenta la absorción de hierro medicinal en al menos un 30%. Sin embargo, esta mejora en la absorción se relaciona con un aumento en la incidencia de efectos secundarios. 

Para el tratamiento de la anemia ferropénica, la dosis promedio recomendada es de aproximadamente 200 mg de hierro por día (2-3 mg/kg), administrada en tres dosis iguales de 65 mg. En el caso de la prevención de la deficiencia de hierro en mujeres embarazadas, se consideran adecuadas dosis de 15 a 30 mg de hierro por día. 

Entre los efectos secundarios comunes de las preparaciones orales de hierro se encuentran el ardor de estómago, las náuseas, el malestar gástrico superior y la diarrea o estreñimiento.

En el caso de que no se vean mejorías en el tratamiento oral en alrededor de 3-4 semanas, se debe buscar otra alternativa.

Vía parenteral: Se presentan formulaciones parenterales de hierro que incluyen hierro dextrano, gluconato férrico de sodio, ferumoxitol, hierro sacarosa y carboxilmaltosa férrica. Este tipo de formulaciones se utilizan cuando la terapia oral falla, las indicaciones comunes son malabsorción de hierro (esprue, síndrome del intestino corto) o intolerancia grave al hierro oral. Cabe recalcar que pueden presentarse efectos adversos como reacciones anafilácticas, fatiga, malestar general, fiebre, linfadenopatía generalizada, artralgias, urticaria y, en algunos pacientes con artritis reumatoide puede generarse exacerbación de la enfermedad. 

Otras consideraciones sobre vitaminas y minerales respecto a la anemia 

Cobre: La falta de cobre afecta la absorción y liberación de hierro de las células reticuloendoteliales. Aunque la anemia por deficiencia de cobre es poco común, se ha observado en personas que han tenido cirugías de derivación intestinal, que reciben nutrición parenteral, en niños desnutridos y en quienes consumen demasiado zinc.

Piridoxina: La administración oral de piridoxina es beneficiosa para corregir las anemias sideroblásticas. Sin embargo, si se usa para contrarrestar la anomalía sideroblástica asociada con la levodopa en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, puede disminuir la eficacia de la levodopa.

Vitamina B12: Se necesita 3-5 μg de vitamina B12 al día. La deficiencia de esta vitamina afecta principalmente los sistemas hematopoyético y nervioso, pudiendo causar daños irreversibles en el sistema nervioso. El tratamiento para la deficiencia nutricional de vitamina B12 es la cianocobalamina, administrada por inyección intramuscular o subcutánea, no por vía intravenosa, en dosis de 1-1 000 μg.

Ácido fólico: En adultos, se recomienda una ingesta diaria de 400 μg; las mujeres embarazadas o lactantes y los pacientes con alto recambio celular (como en la anemia hemolítica) pueden necesitar 500-600 μg o más al día. Para prevenir defectos del tubo neural, se sugiere al menos 400 μg diarios. El ácido fólico se presenta en tabletas orales y como solución acuosa inyectable (5 mg/mL), a veces combinado con otras vitaminas y minerales.

Interacción entre ácido fólico y vitamina B12: Ambos son esenciales para metabolizar la homocisteína en metionina, un aminoácido vital. La deficiencia de estas vitaminas puede provocar un aumento de la homocisteína en la sangre, asociado con un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares. También son necesarios para la formación adecuada de glóbulos rojos, y su deficiencia puede causar anemia megaloblástica. Además, la interacción folato-cobalamina es fundamental para la síntesis de purinas y pirimidinas, las cuales están relacionadas a la formación del ADN.

Bibliografía

• Brunton, L. L., Hilal-Dandan, R., & Knollmann, B. C. (2018). Goodman & Gilman Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica (13ª ed.). McGraw-Hill Education.
• Katzung, G. (2020). Farmacología básica y clínica (14.a ed.). McGraw-Hill. 
• Lorenzo Fernández, P., & Moreno González, A. (2017). Farmacología Básica y Clínica Velázquez (19ª ed.). Editorial Médica Panamericana.