Farmacoterapia de hipercolesterolemia y la dislipidemia

 Objetivos del tema:

• Comprender la importancia de la farmacoterapia en el manejo de la hipercolesterolemia y la dislipidemia. 
• Evaluar la eficacia y seguridad de diferentes clases de fármacos.
• Analizar las estrategias de tratamiento combinado.

¿Qué son las dislipidemias?

Las dislipidemias abarcan diversas condiciones en las que los lípidos sanguíneos no están en equilibrio óptimo; es decir, los niveles plasmáticos de colesterol y/o triglicéridos, junto a la disminución de los niveles de HDL, lo que puede afectar la salud cardiovascular. Estas dislipidemias constituyen causa fundamental de las enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas (por ejemplo: enfermedad coronaria del corazón, enfermedad cerebrovascular isquémica y enfermedad vascular periférica). Tanto los factores genéticos como el estilo de vida influyen en la aparición de dislipidemias, que abarcan condiciones como la hipercolesterolemia (niveles elevados de colesterol) y la presencia de niveles bajos de HDL-C (lipoproteína de alta densidad).

Para mayor comprensión del tema, se requiere visualizar el siguiente video para obtener información sobre las lipoproteínas: 

Evaluación del riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica

La terapia para las dislipidemias se centra en reducir el riesgo de eventos cardiovasculares ateroscleróticos, tanto fatales como no fatales, como el infarto de miocardio y el derrame cerebral. 

Los principales factores de riesgo convencionales para enfermedad cardiovascular aterosclerótica incluyen:

• LDL-C elevada: El colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) alto está asociado con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular.
• HDL-C reducida: Los niveles bajos de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) también aumentan el riesgo de ASCVD.
• Hábito de fumar: Fumar tabaco es un factor de riesgo importante para enfermedades del corazón y los vasos sanguíneos.
• Hipertensión: La presión arterial alta aumenta la carga de trabajo del corazón y aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares.
• Diabetes mellitus tipo 2: La diabetes tipo 2 se asocia con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular.
• Envejecimiento: A medida que envejecemos, aumenta el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares.
• Antecedentes familiares de enfermedad coronaria prematura: Si un pariente de primer grado (varones menores de 55 años o mujeres menores de 65 años) ha experimentado eventos cardíacos prematuros, esto también se considera un factor de riesgo.

Es importante abordar estos factores de riesgo mediante cambios en el estilo de vida y, en algunos casos, medicamentos, para reducir la probabilidad de eventos cardiovasculares.

Terapia medicamentosa con estatina

Fármacos: Atorvastatina, Simvastatina, Rosuvastatina, Lovastatina, Pravastatina, Fluvastatina, Pitavastatina.

Mecanismo de acción

Las estatinas reducen los niveles de LDL-C (colesterol de lipoproteínas de baja densidad) al inhibir competitivamente la HMG-CoA reductasa. Esta enzima cataliza un paso temprano y limitante en la síntesis del colesterol. Al bloquear la conversión de HMG-CoA a mevalonato, las estatinas disminuyen la producción de colesterol. Además de su efecto principal en el LDL, las estatinas también pueden reducir los niveles de triglicéridos. Esto se logra al aumentar la eliminación de precursores de LDL, como las VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad) y las IDL (lipoproteínas de densidad intermedia).

La mayoría de las estatinas se administran en forma de ácido β-hidroxilo, que es la forma activa que inhibe la HMG-CoA reductasa. Sin embargo, la simvastatina y la lovastatina se administran como lactonas inactivas, que deben transformarse en el hígado en sus respectivos ácidos β-hidroxilo (ácido de simvastatina y ácido de lovastatina).

Usos terapéuticos

• Los efectos principales de las estatinas son la reducción de triglicéridos; además, provocan un incremento en la HDL-C de 5-10% (esto siendo independiente de la dosis o el tipo de estatina empleada) y reducen la LDL-C aproximadamente en un 6% con cada duplicación de la dosis. 
• Se les deben de ofrecer estatinas a los pacientes con antecedentes clínicos de enfermedad cardiovascular aterosclerótica y a los que presentan LDL-C elevada mayor o igual a 190 mg/dL.
• La síntesis de colesterol hepático alcanza su punto máximo entre la medianoche y las 2:00 a.m. Por lo tanto, se recomienda que las estatinas con una vida media (t1/2) de 4 horas o menos (todas excepto la atorvastatina y la rosuvastatina) se tomen por la noche. 
• La rosuvastatina y la pravastatina son estatinas que pueden ser mejor toleradas en comparación con otras estatinas. Por esto mismo se debe de considerar el uso de estos fármacos en pacientes con antecedentes de mialgias causadas por otras estatinas. 
• En el caso de la lovastatina, aumenta su absorción si se toma con alimentos (se recomienda tomarlas con la comida nocturna). 
• La atorvastatina se considera de elección en el caso de pacientes con disfunción renal grave. 

Efectos adversos

Como efectos adversos se tiene la hepatotoxicidad grave, la cual es rara e impredecible. Además, se tiene como principal efecto adverso a la miopatía y hay incremento del riesgo a ésta debido a factores que inhiben el catabolismo de las estatinas, los cuales son: la edad avanzada (>80 años de edad), disfunción hepática o renal, períodos perioperatorios, tamaño corporal pequeño e hipotiroidismo no tratado. También, es importante destacar que las estatinas a dosis altas pueden incrementar ligeramente el riesgo de desarrollo de diabetes. 

Las interacciones más comunes de las estatinas se producen con los fibratos, especialmente el gemfibrozilo (38%), y también con la ciclosporina (4%), digoxina (5%), warfarina (4%), antibióticos de amplio espectro (3%) y antifúngicos azoles (1%). Además, hay otros fármacos que aumentan el riesgo de miopatía inducida por las estatinas, aunque en menor medida, como la niacina, los inhibidores de la proteasa del VIH, la amiodarona y la nefazodona. 

Las estatinas están contraindicadas durante el embarazo. 

Terapias con fármacos sin estatinas

Secuestradores del ácido biliar

Fármacos: Colestiramina, Colestipol, Colesevelam. 

Mecanismo de acción

Los secuestradores de ácido biliar tienen una carga positiva alta y se unen a los ácidos biliares de carga negativa. Debido a su gran tamaño, estas resinas no se absorben y los ácidos biliares adheridos se excretan en las heces.

La interrupción de este proceso disminuye el contenido de ácidos biliares y aumenta la síntesis de ácido biliar hepático. Como resultado, se reduce el contenido de colesterol hepático, lo que estimula la producción de receptores de LDL (lipoproteínas de baja densidad). Este efecto es similar al de las estatinas. El aumento de los receptores de LDL hepática incrementa la eliminación de LDL y reduce los niveles de LDL-C (colesterol LDL), aunque este efecto se compensa parcialmente por el fortalecimiento de la síntesis de colesterol debido al reajuste de la HMG-CoA reductasa.

Usos terapéuticos

• La combinación de resinas con estatinas es eficaz, ya que las estatinas inhiben la actividad de la reductasa así mejorando los efectos terapéuticos. 
• En caso de que la terapia con estatinas no reduzca los niveles de LDL-C o el paciente sea intolerante a las estatinas se recomiendan las resinas como agentes secundarios. 
• Se recomienda el uso de las resinas en pacientes entre los 11-20 años. 

Efectos adversos

No se recomienda el uso de las resinas en pacientes con hipertrigliceridemia significativa, ya que las resinas generan un aumento en la producción de ácido biliar y esto va acompañado con un incremento en la síntesis de triglicéridos hepáticos. La colestiramina y el colestipol generan distensión del abdomen y dispepsia. Además, estos fármacos pueden producir constipación. Y se dice que la colestiramina y el colestipol interfieren en la absorción de muchos fármacos como serian algunas tiazidas, furosemida, propranolol, L-tiroxina, digoxina, warfarina y algunas estatinas. 

Niacina (ácido nicotínico)

Mecanismo de acción

La niacina inhibe la lipólisis de triglicéridos a partir de la lipasa sensible a las hormonas, reduciendo así el transporte al hígado de ácidos grasos libres y disminuyendo la síntesis de los triglicéridos hepáticos.

La disminución de triglicéridos disminuye la producción de VLDL hepática, que, consecuentemente, es responsable de la disminución de los niveles de LDL. Además, la niacina eleva los niveles de HDL-C. 

Usos terapéuticos

La niacina puede ser utilizada para tratar pacientes con hipertrigliceridemia y LDL-C alta. Ahora bien, la niacina de liberación extendida es la única preparación de niacina aprobada por la FDA para el tratamiento de la dislipidemia. 

Efectos adversos

El uso combinado de niacina y estatina puede provocar miopatía. Ahora bien, dos de las reacciones secundarias de la niacina son el enrojecimiento (en cara y tronco superior) y la dispepsia. Estos pacientes pueden presentar piel seca, prurito en la cara y tronco superior, erupción cutánea y acantosis nigricans. La niacina puede provocar resistencia a la insulina (por lo que se debe tener cuidado con pacientes con diabetes mellitus), eleva los niveles de ácido úrico (puede provocar gota). En casos más graves se puede presentar hepatotoxicidad. 

Derivados de ácido fíbrico

Fármacos: Gemfibrozilo, Fenofibrato, Ciprofibrato, Bezafibrato.

Mecanismo de acción

Los fibratos son agentes que se unen al receptor PPARα y disminuyen los niveles de triglicéridos mediante los siguientes mecanismos:

• Estimulación de la oxidación de ácidos grasos: Los fibratos activan el factor de transcripción PPARα, lo que promueve la oxidación de ácidos grasos. Esto significa que se queman más ácidos grasos para obtener energía, lo que reduce los triglicéridos en la sangre.
• Incremento de la síntesis de LPL (lipoproteinlipasa): La LPL es una enzima que descompone los triglicéridos en ácidos grasos y glicerol. Los fibratos estimulan la actividad de la LPL, lo que facilita la eliminación de los triglicéridos circulantes.
• Disminución de la expresión de apo C-III: La apo C-III es una proteína que inhibe la acción de la LPL. Al reducir la expresión de apo C-III, los fibratos permiten que la LPL funcione de manera más eficiente, contribuyendo a la reducción de los triglicéridos.

Por otro lado, PPARα estimula la expresión de apo A-I y apo A-II aumentando los niveles de HDL. 

Usos terapéuticos

Los pacientes con hiperlipoproteinemia tipo III (también conocida como disbetalipoproteinemia) son especialmente sensibles a los fibratos. Estos medicamentos pueden lograr una regresión completa de los xantomas tuberoeruptivos y palmares. Además, mejoran los síntomas de angina y claudicación intermitente. Los fibratos son la opción preferida en el tratamiento de la hipertrigliceridemia y el síndrome de quilomicronemia.

Efectos adversos

Los efectos secundarios de los fibratos pueden incluir náuseas, malestar estomacal y, en ocasiones, diarrea. Además, estos medicamentos pueden causar irritación hepática y, aunque generalmente es leve y reversible, en algunos casos puede ser lo suficientemente grave como para requerir la suspensión del tratamiento. Es importante destacar que los fibratos no deben administrarse a niños ni a mujeres embarazadas. 

Inhibidor de la absorción de colesterol

Fármaco: Ezetimiba

Mecanismo de acción

La ezetimiba es un medicamento que inhibe la absorción intestinal del colesterol al actuar sobre la proteína transportadora NPC1L1 en los enterocitos del yeyuno. En los seres humanos, la ezetimiba reduce la absorción de colesterol en un 54%, lo que provoca un aumento compensatorio en la síntesis de colesterol. Sin embargo, este efecto puede contrarrestarse mediante el uso de un inhibidor de la síntesis de colesterol, como una estatina.

Además, la entrega reducida de colesterol intestinal al hígado, a través de los remanentes de quilomicrones, estimula la expresión de los genes hepáticos que regulan el receptor de LDL y la biosíntesis de colesterol. Como resultado, la mayor expresión de los receptores hepáticos de LDL potencia la eliminación del LDL-C (colesterol LDL) del plasma en un 15-20%.

Usos terapéuticos

Ezetimiba es un compuesto aprobado que disminuye los niveles de colesterol total y LDL-C al inhibir la absorción del colesterol por los enterocitos en el intestino delgado. Este medicamento reduce los niveles de LDL-C en casi un 20% y puede utilizarse como terapia adicional junto con las estatinas. 

Efectos adversos

Los secuestradores del ácido biliar interfieren con la absorción de la ezetimiba, por lo que no se deben administrar ambos fármacos al mismo tiempo. Además, estos medicamentos están contraindicados en mujeres embarazadas y lactantes. Los productos combinados que contienen ezetimiba y estatina no deben utilizarse en mujeres en edad fértil a menos que se utilice anticoncepción.

Los ácidos grasos omega-3 son fármacos que se utilizan como suplementos dietéticos para tratar pacientes adultos con hipertrigliceridemia grave. Estos ácidos grasos, comúnmente conocidos como ésteres etílicos EPA y DHA, reducen los triglicéridos de las VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad). La dosis oral diaria recomendada para pacientes con hipertrigliceridemia grave es de 3-4 g/d, administrados con alimentos.

Inhibidores de PCSK9

Fármacos: Alirocumab, Evolocumab

Mecanismo de acción

La proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) es una enzima que se une al receptor de LDL en los hepatocitos, promoviendo su degradación lisosómica y aumentando así la concentración de LDL en el plasma. Hay dos inhibidores de PCSK9, alirocumab y evolocumab, que son anticuerpos anti-PCSK9 aprobados por la FDA. Estos medicamentos se utilizan como terapia adicional junto con la dieta y el tratamiento con la máxima dosis tolerada de estatinas en pacientes adultos con hipercolesterolemia familiar homocigótica (hoFH) y heterocigótica (heFH) o con enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) establecida que necesitan una mayor reducción de LDL. Estos inhibidores bloquean la unión de PCSK9 al receptor de LDL, lo que permite al hígado eliminar más LDL de la circulación y reducir así los niveles séricos de LDL.

Usos terapéuticos 

Los inhibidores de PCSK9 se aplican a través de inyecciones subcutáneas, con una frecuencia de cada dos semanas o una vez al mes, según la dosis y las recomendaciones médicas. Estos medicamentos trabajan en conjunto con las estatinas. Las estatinas disminuyen la producción de colesterol y aumentan el número de receptores de LDL. Por su parte, los inhibidores de PCSK9 incrementan la presencia de estos receptores en la superficie de las células del hígado.

Efectos adversos

El efecto secundario más común es la reacción en el lugar de la inyección, aunque ocurre en menos del 10% de los pacientes. Los inhibidores de PCSK9 no deben utilizarse durante el embarazo debido al riesgo de transmisión a través de la placenta. Además, no se sabe con certeza si estos medicamentos pasan a la leche materna, por lo que su uso no se recomienda durante la lactancia.

Inhibidor de la transferencia de triglicéridos microsomales

Fármaco: Lomitapida

Mecanismo de acción

El mesilato de lomitapida es el primer medicamento que inhibe la proteína de transferencia de triglicéridos microsomales, una proteína crucial para la formación de VLDL.

Usos terapéuticos 

La lomitapida ha sido aprobada por la FDA como un complemento a la dieta para disminuir los niveles de LDL-C, colesterol total, apo B y lipoproteínas no HDL-C en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica (hoFH).

Efectos adversos

Las reacciones adversas más comunes reportadas incluyen diarrea intensa, vómitos y dolor abdominal en la mayoría de los pacientes. Cabe recalcar que existe preocupación por posible hepatotoxicidad. Además, no se debe administrar durante el embarazo, ya que este fármaco puede ser embriotóxico. 

Inhibidor de la síntesis de apolipoproteína B-100

Fármaco: Mipomersen

Mecanismo de acción

Mipomersen es el primer inhibidor de oligonucleótidos antisentido dirigido a la síntesis de apo B-100. Se enlaza a una secuencia específica del mRNA de apo B, lo que causa su degradación o modificación, reduciendo así la producción de la proteína apo B-100.

Usos terapéuticos

La dosis recomendada de mipomersen es de 1 mL de una solución con 200 mg/mL, que se inyecta subcutáneamente una vez a la semana. Este medicamento fue aprobado por la FDA en 2013 como un suplemento para reducir los lípidos y mejorar la dieta en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota (hoFH).

Con este tratamiento, los niveles de LDL (colesterol de lipoproteínas de baja densidad) se reducen en un rango de 30-50%. 

Efectos adversos

Las reacciones en el sitio de la inyección son comunes (80%) e incluyen eritema, dolor, escozor y hematoma. Otras reacciones adversas frecuentes son síntomas similares a la gripe (30%), fatiga y cefalea (15%). Además, existe la posibilidad de hepatotoxicidad. 

Ésteres etílicos del ácido graso omega-3

Los ácidos grasos omega-3 son fármacos que se utilizan como suplementos dietéticos para tratar pacientes adultos con hipertrigliceridemia grave. Estos ácidos grasos, comúnmente conocidos como ésteres etílicos EPA y DHA, reducen los triglicéridos de las VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad). La dosis oral diaria recomendada para pacientes con hipertrigliceridemia grave es de 3-4 g/d, administrados con alimentos.

En cuanto a las reacciones adversas e interacciones medicamentosas, algunas de las reacciones incluyen artralgias, náuseas, eructo con sabor a pescado, dispepsia y aumento del LDL (colesterol de lipoproteínas de baja densidad). Es importante monitorear a los pacientes que toman anticoagulantes, ya que los ácidos grasos omega-3 pueden prolongar el tiempo de sangrado. 

Bibliografía

• Brunton, L. L., Hilal-Dandan, R., & Knollmann, B. C. (2018). Goodman & Gilman Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica (13ª ed.). McGraw-Hill Education.
• Katzung, G. (2020). Farmacología básica y clínica (14.a ed.). McGraw-Hill. 
• Lorenzo Fernández, P., & Moreno González, A. (2017). Farmacología Básica y Clínica Velázquez (19ª ed.). Editorial Médica Panamericana.