Farmacoterapia de la insuficiencia cardiaca congestiva

 Objetivos del tema:

• Explorar la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca congestiva.
• Evaluar la eficacia y seguridad de los tratamientos farmacológicos en las etapas B y C de la insuficiencia cardíaca sistólica crónica.
• Analizar los mecanismos de acción y los efectos adversos de los fármacos utilizados en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.

La insuficiencia cardíaca tiene su origen en alteraciones miocárdicas estructurales o funcionales que producen una disfunción contráctil del miocardio caracterizada por una menor contracción y vaciado del ventrículo izquierdo (insuficiencia cardíaca sistólica) o de la relajación cardíaca (insuficiencia cardíaca diastólica). 

Ahora bien, la insuficiencia cardíaca involucra cuatro sistemas principales interrelacionados:

• El corazón
• La vasculatura
• El riñón
• Circuitos reguladores neurohumorales (los cuales implican dos mecanismos principales: el sistema nervioso simpático y la respuesta hormonal renina-angiotensina-aldosterona)

Los principales signos y síntomas de todos los tipos de insuficiencia cardíaca son:

• Taquicardia
• Disminución de la tolerancia al ejercicio
• Dificultad para respirar
• Cardiomegalia
• Edema periférico y pulmonar (a menudo, pero no siempre, está presente)

Para mayor información sobre la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca se recomienda ver el siguiente video:

Tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardíaca sistólica crónica (etapas B y C)

Principio de tratamiento I: modulación neurohumoral

El objetivo es atenuar la activación neurohumoral y sus consecuencias perjudiciales sobre el corazón, los vasos sanguíneos y el riñón. Además, la activación adicional del sistema del péptido natriurético es beneficiosa. La terapia consiste en IECA/ARAII, β-bloqueadores y Antagonistas del receptor mineralocorticoide. 

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA)

Fármacos: Benazepril, Captopril, Enalapril, Lisinopril, Quinapril, Ramipril, Fosinopril, Trandolapril, Perindopril.

Mecanismo de acción

Los IECA actúan bloqueando la enzima que convierte la angiotensina I en angiotensina II. Esta enzima, conocida como enzima convertidora de angiotensina (ECA), es parte del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Al inhibir la ECA, los IECA reducen la formación de angiotensina II, lo que tiene dos efectos principales: vasoconstricción y retención de sodio. Como resultado, los vasos sanguíneos se dilatan, disminuye la presión arterial y se reduce la carga sobre el corazón.

Usos terapéuticos

Los IECAs actúan como vasodilatadores y como diurético indirecto. Además, tiene efectos antirremodeladores directos en el corazón y efectos simpaticolíticos (moderando así la taquicardia refleja que acompaña a la vasodilatación y la disminución de presión arterial). Ahora bien, el tratamiento agresivo con IECA puede inducir insuficiencia renal aguda. Con el objetivo de evitar esto, para los pacientes con insuficiencia cardíaca, los IECA deben iniciarse a dosis muy bajas y sus dosis deben ser aumentadas lentamente. 

Efectos adversos

Los IECAs aumentan los niveles de bradicinina y sustancia P, con dos consecuencias importantes:

• Tos (requiere un cambio a ARAII), la reacción adversa más frecuente.
• Angioedema, potencialmente mortal que se presenta con hinchazón de piel y las membranas mucosas de la garganta y asfixia. 
• Aumento de la concentración plasmática de creatinina.
• Hipercaliemia

Antagonistas del receptor de angiotensina (ARA II)

Fármacos: Candesartán, Eprosartán, Irbesartán, Losartán, Olmesartán, Telmisartán, Valsartán.

Mecanismo de acción

Son antagonistas altamente selectivos y competitivos del receptor AT1, que interviene en los principales efectos de AngII.

Usos terapéuticos

Son alternativas terapéuticas a los IECA y de segunda elección en todas las etapas de la insuficiencia cardíaca en pacientes que no toleran los IECA.

Efectos adversos

La adición de un ARAII a la terapia con un IECA puede aumentar la hipotensión, hipercaliemia y disfunción renal. 

Antagonistas del receptor adrenérgico β

Fármacos: Bisoprolol, Carvedilol, Metoprolol, Nebivolol.

Mecanismo de acción

Los antagonistas del receptor β posiblemente generen la atenuación de los efectos adversos de altas concentraciones de catecolaminas (incluida la apoptosis), disminución de la frecuencia y fuerza cardiaca, disminuyen la conducción auriculoventricular, suprimen las arritmias, disminuyen los niveles de renina y reducen la remodelación mediante la inhibición de la actividad mitogénica de las catecolaminas.

Usos terapéuticos

Todos los pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática (etapa C, NYHA II-IV) y todos los pacientes con disfunción ventricular izquierda (etapa B, NYHA I) después de un infarto de miocardio deben tratarse con un β bloqueador. Sólo debe iniciarse en paciente clínicamente estables a dosis muy bajas, generalmente 1/8 de la dosis objetivo final, y debe aumentarse cada 4 semanas. La mejoría de la función del ventrículo izquierdo generalmente toma de 3 a 6 meses, y en este período, los pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente. 

Efectos adversos

Si las dosis aumentan demasiado rápido, la disminución de la presión arterial, la retención de líquidos y mareos son frecuentes.

Antagonistas del receptor mineralocorticoide (ARM)

Fármacos: Eplerenona, Espironolactona.

Mecanismo de acción

Los ARM inhiben TODOS los efectos de la aldosterona, los cuales son: la retención de líquidos y Na+, la pérdida K+ y Mg2+, la activación simpática, inhibición parasimpática, fibrosis miocárdica y vascular, disfunción barorreceptora y daño vascular generando efectos adversos para la insuficiencia cardíaca. 

Usos terapéuticos

Importancia en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Además, genera eficacia en la supresión de las consecuencias de la activación neurohumoral. 

Efectos adversos

• Espironolactona: es un antagonista no específico del receptor de la hormona esteroidea con afinidad similar por los receptores de progesterona y andrógeno. Esto puede causar ginecomastia y dismenorrea.
• Epleronona: selectiva para el receptor mineralocorticoide y, por tanto, no causa ginecomastia. Sin embargo, puede causar hipercaliemia. 

Receptor de angiotensina e inhibidores de neprilisina

• Sacubritil/valsatrán. Terapia combinada en la cual hay inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona con la activación de un eje beneficioso de activación neurohumoral, los péptidos natriuréticos.
• Sacubitrilo. Profármaco que inhibe la neprilisina (peptidasa que media la degradación enzimática y la inactivación de péptidos natriuréticos (ANP, BNP, CNP), bradicinina y sustancia P). 
• Omapatrilat. Fármaco temprano que combina un inhibidor de neprilisina y un IECA, asociado a mayor tasa de angioedema y a aumentos más pronunciados de bradicinina y sustancia P.

Principio de tratamiento II: reducción de precarga

La precarga aumentada disminuye la perfusión renal al ser activado el sistema renina-angiotensina-aldosterona. La precarga funciona como mecanismo compensatorio; sin embargo, la precarga genera dilatación de los ventrículos haciendo fallar al mecanismo de Frank-Starling. Todo esto puede ocasionar edema pulmonar y de la periferia.

Los diuréticos son el tratamiento principal en este caso.

• Diuréticos de asa. Inhiben el simportador Na+-K+-2Cl en la rama ascendente del asa de Henle.
• Diuréticos de tiazida. Asociados a una mayor pérdida de K+. Uso limitado en la insuficiencia cardíaca por su bajo efecto diurético máximo y pérdida de eficacia a una tasa de filtrado glomerular por debajo de 30 mL/min.
• Diuréticos ahorradores de K+. Diuréticos débiles que inhiben directamente los canales apicales de Na+ en los segmentos distales del túbulo o reducen su expresión génica.

Principio de tratamiento III: reducción de poscarga

• Dinitrato de hidralazina-isosorbida. Como un nitrato orgánico disponible por vía oral, ISDN, al igual que GTN (nitrato de glicerol) e ISMN (5'-mononitrato de isosorbida) dilata los vasos sanguíneos grandes, por ejemplo, la capacitancia venosa y vasos de conductancia arterial producen acumulación venosa y reducción de precarga.

Principio de tratamiento IV: aumento de la contractibilidad

Uso crónico de inotrópicos + se asocia con un exceso de la mortalidad, solo los glucósidos cardíacos se usan para la insuficiencia cardíaca crónica. 

Inhibidores de la Na+/K+ ATPasa (digitálicos/cardiotónicos)

La inhibición de esta enzima reduce ligeramente el gradiente de Na+ a través de la membrana del miocito, reduciendo la fuerza motriz para la extrusión de Ca2+ por el NCX (intercambiador de Na+/Ca2+), proporcionando así más Ca2+ para el almacenamiento en el retículo sarcoplásmico y posterior liberación para activar la contracción. 

Inotropos dependientes de AMPc

Estimulación más fuerte del corazón mediante estimulación de la adenilil ciclasa mediada por el receptor. Inhibición de la degradación de AMPc por inhibidores de fosfodiesterasa de nucleótidos cíclicos (PDE), así aumentando las concentraciones de AMPc. Esto activa la ruta AMPc-PKA y otros sistemas que responden a AMPc generando concentraciones más altas de Ca2+ en la sístole. 

Digoxina/glucósidos cardíacos

Mecanismo de acción

Genera efectos inotrópicos a partir de la inhibición de la Na+-K+ATPasa cardíaca, esto aumenta el Na+ intracelular, se activa el intercambio de Na+-Ca2+, hay aumento de Ca2+, hay aumento de Ca2+ intracelular y una mayor contractilidad, generando alivio asintomático en la insuficiencia cardíaca. 

Usos terapéuticos

Está indicado para insuficiencia cardíaca con fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca sistólica sintomática, arritmias supraventriculares (TPS) y control de la frecuencia de la fibrilación auricular permanente. 

Efectos adversos

En el caso de personas sanas puede generar bradicardia extrema, fibrilación auricular, bloqueo auriculoventricular y arritmias ventriculares. Por otro lado, en personas con cardiopatía estructural puede generar extrasístoles ventriculares, bigeminismo (latido prematuro intercalado entre dos latidos), taquicardia ventricular y fibrilación. Además, tiene efectos gastrointestinales como anorexia, náuseas, vómitos, contracción espástica de arteria mesentérica raras veces puede ocasionar diarrea grave y necrosis del intestino potencialmente mortales. También pueden generarse delirios, fatiga, confusión, visión borrosa o imágenes amarillentas, respuesta ventilatoria aumentada a la hipoxia, hiperestrogenemia, ginecomastia y galactorrea. 

Principio de tratamiento V: reducción de la frecuencia cardíaca

• Ivabradina. Es un inhibidor selectivo de los canales de marcapasos cardíacas (HCN). Se puede ocupar para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y la angina de pecho estable en pacientes que no toleran los β bloqueadores o en los que los β bloqueadores no reducen suficientemente la frecuencia cardíaca <75/min. 

Bibliografía

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