Regulación de la función renal y el volumen vascular

Objetivos del tema:

• Comprender la anatomía y fisiología renal.
• Analizar los mecanismos de acción de los diuréticos.
• Evaluar el papel de los diuréticos en el tratamiento de trastornos cardiovasculares y renal.

 Anatomía y fisiología renal

La unidad básica del riñón es la nefrona. Ésta consta de un aparato filtrador, el glomérulo; el cual está conectado a una porción tubular larga que reabsorbe y condiciona el ultrafiltrado glomerular.

Glomérulo

Formación del filtrado glomerular

Túbulo contorneado proximal

Reabsorción de 65% de Na+/K+/CA2+ y Mg2+ filtrado; 85% de NaHCO3 y casi 100% de glucosa y aminoácidos. 

Reabsorción isoosmótica del agua.

Túbulo proximal, segmento recto

Secreción y reabsorción de ácidos orgánicos y bases, incluido el ácido úrico y la mayoría de los diuréticos.

Rama delgada descendente del asa de Henle

Reabsorción pasiva de agua.

Rama gruesa ascendente del asa de Henle

Reabsorción activa 15-25% de Na+/K+/Cl− filtrado

Reabsorción secundaria de CA2+ y Mg2+

Túbulo contorneado distal

Reabsorción activa del 4-8% de Na+ y Cl− filtrados

Reabsorción de CA2+ bajo el control de la hormona paratiroidea.

Túbulo colector cortical

Reabsorción del Na+ unido al K+ (2-5%) y secreción de H+

Conducto colector medular 

Reabsorción de agua bajo control de la vasopresina.

Para mayor información sobre la anatomía y fisiología renal consultar el siguiente enlace: 

El riñón está concebido para filtrar grandes cantidades de plasma, reabsorber sustancias que el cuerpo debe conservar y dejar o secretar sustancias que debe eliminar como la urea, creatinina y ácido úrico. Ahora bien, los dos riñones en el ser humano producen un conjunto de aproximadamente 120 mL de ultrafiltrado por minuto; sin embargo, sólo se produce 1 mL de orina por minuto.  

Ahora bien, el 60% de lo que consumimos se aprovecha, el 40% se desecha. Además, la micción normal de una persona se puede calcular de la siguiente forma: 0.5 a 1 cc/kg/hora, para así evaluar qué tan efectivos están siendo los diuréticos. 

¿Qué son los diuréticos? 

Los diuréticos son fármacos que incrementan la velocidad del flujo de la orina. Aumentan la rapidez de excreción de Na+ (natriuresis) y de un anión acompañante, por lo general Cl-.

El Cloruro de sodio (NaCl) en el organismo es el principal factor que determina el volumen del líquido extracelular y la mayor parte de las aplicaciones clínicas de los diuréticos están dirigidas a reducir el volumen del líquido extracelular al disminuir el contenido de NaCl de todo el organismo. 

Clasificación de los diuréticos

Los diuréticos pueden clasificarse según diversos criterios: 

La potencia diurética, la duración del efecto, el lugar de acción, la estructura química. 

A continuación, se describen de mejor manera los fármacos clasificados por su mecanismo de acción:

Inhibidores de la anhidrasa carbónica

Mecanismo de acción

La anhidrasa carbónica desempeña un papel decisivo en la reabsorción de NaHCO3 y la secreción de ácido inhibiéndolo.  Además, inhiben tanto a las formas unidas a membrana como a las citoplasmáticas de anhidrasa carbónica en el túbulo proximal, esto causa el incremento en la descarga de solutos hacia la mácula densa; y, a partir de la retroalimentación tubuloglomerular, se incrementa la resistencia arteriolar aferente y se reduce el flujo sanguíneo renal y la tasa de filtrado glomerular. 

Usos terapéuticos

Su indicación principal es para el glaucoma de ángulo abierto (dorzolamida y brindozolamida). También, puede ser ocupado para el glaucoma de ángulo cerrado, crisis de ausencia, vértigo, resistencia diurética (en conjunto con otros diuréticos), alcalosis metabólica y parálisis periódica familiar (diclorfenamida). 

Efectos adversos/toxicidad 

Las reacciones tóxicas son infrecuentes; sin embargo, por ser derivados de las sulfonamidas pueden provocar:

- Depresión de médula ósea

- Efectos tóxicos en la piel

- Lesiones renales

- Reacciones alérgicas

En dosis elevadas provocan:

- Somnolencia

- Parestesias

Diuréticos osmóticos

Mecanismo de acción

El principal lugar de acción de la diuresis osmótica es el asa de Henle. Al extraer agua de los espacios intracelulares genera:

- Incremento del volumen del líquido extracelular

- Reduce la viscosidad de la sangre e inhibe la liberación de la renina

- Incrementan el flujo sanguíneo renal, disminuyendo la tonicidad

- Los diuréticos osmóticos incrementan la excreción de orina y electrolitos como: Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl-, HCO3- y fosfato

Usos terapéuticos

Sus indicaciones son para tratar el síndrome de desequilibrio por diálisis con manitol, controlar la presión intraocular durante ataques agudos de glaucoma, reducir a corto plazo la presión intraocular tanto preoperatoria como posoperatoria en pacientes que requieren cirugía ocular. 

El manitol y la urea se utilizan para reducir el edema cerebral y masa cerebral antes y después de intervenciones neuroquirúrgicos. 

Efectos adversos/toxicidad

En pacientes con insuficiencia cardíaca o congestión pulmonar puede ocurrir edema pulmonar. La extracción de agua también puede causar hiponatremia, lo que genera: dolor de cabeza, náuseas y vómitos. Por el contrario, la pérdida de agua en exceso puede causar hiponatremia y deshidratación. Además, está contraindicado en pacientes con sangrado craneal activo. 

Inhibidores del transportador de Na+/K+/2Cl- (diuréticos de asa, de techo alto)

Mecanismo de acción

Estos diuréticos inhiben la actividad del simportador Na+-K+-2Cl- en la rama ascendente gruesa del asa de Henle. Así inhibiendo la reabsorción de Na+, K+ y 2Cl-. Los inhibidores del simporte de Na+-K+-2Cl- también inhiben la reabsorción de Ca2+ y Mg2+. 

Usos terapéuticos

Su uso principal es en el tratamiento del edema pulmonar agudo. También se usan de manera amplia para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica generando disminución del volumen del líquido extracelular, así minimizando la congestión venosa y pulmonar. Además, reducen el edema masivo asociado con el síndrome nefrótico, inducen diuresis forzada, tratan la hipercalemia junto con una solución isotónica y son útiles para la hipertensión arterial, pero no son de primera línea y no se usan como monoterapia. 

Efectos adversos/toxicidad

Puede generarse alcalosis hipoclorémica, se debe evitar el uso de diuréticos de asa en las mujeres osteopénicas posmenopáusicas, también puede causar ototoxicidad que se manifiesta como acúfenos, alteraciones auditivas, sordera, vértigo y sensación de llenura en los oídos. Además, puede generar hiponatremia e hipovolemia, está contraindicado en personas con hipersensibilidad a las sulfonamidas y en personas con anuria que no responden con una dosis de diuréticos de asa. 

Inhibidores de transportadores paralelos de Na+-Cl- (tiazidas y diuréticos tiazídicos)

Mecanismo de acción

Los diuréticos tiazídicos inhiben el simportador Na+-Cl-, así inhibiendo la reabsorción; consecuentemente aumentan la excreción de Na+ y Cl-. Las tiazidas son moderadamente eficaces porque aproximadamente el 90% de la carga de Na+ filtrada se reabsorbe antes de alcanzar el túbulo contorneado distal, el cual es su sitio de acción. Algunos diuréticos tiazídicos también son inhibidores débiles de la anhidrasa carbónica. Cuando se administran crónicamente se disminuye la excreción de Ca2+; además, pueden causar magnesuria leve y a largo plazo se puede generar deficiencia de magnesia, particularmente en ancianos. 

Usos terapéuticos

Tratan el edema que acompaña a las enfermedades cardíacas (insuficiencia cardíaca congestiva), hepáticas (cirrosis hepática) y renales (síndrome nefrótico, insuficiencia renal crónica y glomerulonefritis aguda). También, se utilizan para tratar los cálculos renales de Ca+ y pueden ser útiles para tratar la osteoporosis. Además, disminuyen la presión arterial y se usan en combinación con otros medicamentos antihipertensivos. 

Efectos adversos/toxicidad

Rara vez producen toxicidad. Pueden producir: trastornos del sistema nervioso central (vértigo, cefalea, parestesias, xantopsia y debilidad), del tubo digestivo (anorexia, náuseas, vómitos, cólicos, diarrea, estreñimiento, colecistitis y pancreatitis), hematológicos, dermatológicos (erupciones cutáneas), hipotensión, hiponatremia, hipocloremia, alcalosis metabólica, hipomagnesemia, hipercalciemia e hiperuricemia. Y, como punto importante, estos diuréticos son capaces de aumentar la tolerancia a la glucosa y revelar diabetes mellitus. 

Inhibidores de los conductos del Na+ del epitelio renal (diuréticos ahorradores de K+)

Mecanismo de acción

Producen pequeños incrementos de la excreción de NaCl y por lo general se utilizan por sus acciones antipotasiúricas para contrarrestar los efectos de otros diuréticos que incrementan la excreción de K+. Además, su sitio de acción es el túbulo distal posterior y el conducto colector, donde este diurético inhibe el canal epitelial de Na+.

Usos terapéuticos

Dada la natriuresis leve provocada por los inhibidores del conducto del Na+, estos fármacos pocas veces se utilizan como compuestos únicos en el tratamiento del edema o la hipertensión. 

Efectos adversos/toxicidad

Su efecto adverso más peligroso es la hiperpotasemia (que puede ser más probable con la administración en conjunto con AINES), siendo esta complicación potencialmente mortal. 

Antagonistas de receptores de mineralocorticoides (antagonistas de la aldosterona, diuréticos ahorradores de K+)

Mecanismo de acción

Las células epiteliales en el túbulo distal y el conductor colector (en particular el cortical) contienen receptores mineralocorticoides citosólicos con alta afinidad por la aldosterona. Los fármacos como la espironolactona y eplerenona inhiben competitivamente la unión de la aldosterona al receptor mineralocorticoide; así, bloqueando los efectos biológicos de la aldosterona. Estos antagonistas son los únicos diuréticos que no requieren acceso al lumen tubular para inducir diuresis. 

Usos terapéuticos

Al igual que otros diuréticos ahorradores de K+, la espironolactona a menudo se administra simultáneamente con tiazidas o diuréticos de asa en el tratamiento del edema y la hipertensión y se comercializa en una formulación combinada con hidroclorotiazida. Los antagonistas del receptor mineralocorticoide se consideran diuréticos de elección en pacientes con cirrosis hepática.

Efectos adversos/toxicidad

Al igual que con otros diuréticos, el receptor de mineralocorticoides al ser antagonizado puede causar hiperpotasemia. Además, la espironolactona tiene afinidad hacia receptores de progesterona y andrógeno, desencadenando efectos secundarios como ginecomastia, impotencia e irregularidades menstruales. 

Antagonistas de los receptores de vasopresina

Mecanismo de acción

Hay tres tipos distintos de receptores para la arginina-vasopresina. Los receptores V1A se localizan en el músculo liso vascular y en los miocitos, y su estimulación resulta en vasoconstricción e hipertrofia. Los receptores V1B se encuentran en la glándula pituitaria y su activación conduce a la liberación de beta-endorfinas y hormona adrenocorticotrópica. Por último, los receptores V2 se hallan en el túbulo colector del riñón y facilitan la reabsorción de agua libre.

El tolvaptán es un medicamento que actúa como un antagonista competitivo de los receptores V2, con una buena absorción cuando se administra por vía oral. Este fármaco forma parte de la familia de los vaptanes, también conocidos como acuareticos debido a su habilidad para causar una eliminación neta de agua libre del cuerpo. La activación de estos receptores resulta en la incorporación de canales de acuaporina-2 en la membrana apical de las células principales del túbulo colector renal y, posteriormente, en un aumento en la síntesis de dichos canales, facilitando así la reabsorción de agua del túbulo colector.

Usos terapéuticos

El tolvaptán se utiliza para tratar el síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH). Este fármaco funciona bloqueando selectivamente los receptores V2. Además, funciona en otras situaciones clínicas como: la hiponatremia asociada con SIADH, la insuficiencia cardíaca que no responde a los diuréticos tradicionales y, más recientemente, en el tratamiento de la enfermedad poliquística renal.

Efectos adversos/toxicidad

Si no se monitorea adecuadamente el sodio en la sangre, el uso de cualquier antagonista de la hormona antidiurética podría resultar en hipernatremia grave y diabetes insípida nefrogénica. La sequedad de boca y la sed son efectos secundarios habituales de varios de estos medicamentos. Además, el tolvaptán tiene el potencial de provocar hipotensión.

Para reforzar el tema, se recomienda ver el siguiente video:

Bibliografía

• Brunton, L. L., Hilal-Dandan, R., & Knollmann, B. C. (2018). Goodman & Gilman Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica (13ª ed.). McGraw-Hill Education.
• Katzung, G. (2020). Farmacología básica y clínica (14.a ed.). McGraw-Hill. 
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• Verdugo, F. J., Montellano, F. A., Carreño, J. E., & Marusic, E. T. (2014). Aplicaciones y proyecciones de los antagonistas del receptor de mineralocorticoides en el tratamiento de patologías cardiovasculares. Revista MéDica de Chile, 142(1), 61-71. https://doi.org/10.4067/s0034-98872014000100010