Tratamiento de la hipertensión

Objetivos del tema:

• Analizar las principales clases de fármacos utilizados en el tratamiento de la hipertensión arterial.
• Evaluar la eficacia y seguridad de los tratamientos farmacológicos para la hipertensión arterial.
• Explorar estrategias terapéuticas combinadas en el manejo de la hipertensión arterial.

La presión arterial es el producto del gasto cardíaco y la resistencia vascular periférica. Regulada por: 

• El sistema nervioso simpático.
• El equilibrio entre la ingesta de sal por el intestino y excreción de sal por los riñones.
• El sistema renina-angiotensina-aldosterona y péptidos natriuréticos producidos en el corazón.

Diuréticos

• Tiazidas y agentes relacionados: clorotiazida, clortalidona, hidroclorotiazida, indapamida.
• Diuréticos de asa: bumetanida, furosemida, torsemida.
• Diuréticos ahorradores de K+: amilorida, triamtereno, antagonista del receptor mineralocorticoide como espironolactona.

Mecanismo de acción

La acción inicial de los diuréticos tiazídicos disminuye el volumen extracelular al interactuar con un cotransportador de NaCl expresado en el túbulo contorneado distal en el riñón, que mejora la excreción de Na+ en la orina y conduce una disminución del gasto cardíaco.

También, puede abrir los canales de K+ activados por Ca2+, conduciendo a una hiperpolarización de las células del músculo liso vascular, lo que a su vez provoca el cierre de los canales de Ca2+ tipo L. Además, inhibe la anhidrasa carbónica vascular podría alterar el pH de las células musculares lisas causando la apertura de los canales de K+ activados con Ca2+.  

Usos terapéuticos

Los diuréticos tiazídicos, debido a sus efectos farmacológicos parecidos, suelen ser vistos como sustituibles entre sí. Es prudente comenzar cualquier terapia combinada con dosis bajas de estos fármacos. Los beneficios antihipertensivos se pueden obtener con una dosis diaria de 12.5 mg, y no se recomienda exceder los 25 mg. En ocasiones, puede ser necesario recurrir a diuréticos más potentes como la furosemida, particularmente cuando la función renal está comprometida. Generalmente, los pacientes experimentan una disminución en la presión arterial tras 4 a 6 semanas de tratamiento con tiazidas. La amilorida y el triamtereno, que son diuréticos que conservan el potasio, no son muy efectivos por sí solos para tratar la hipertensión, pero son útiles en combinación con las tiazidas para contrarrestar la pérdida de potasio en la orina.

En cuanto a los antagonistas de los receptores mineralocorticoides, estos son sensibles al canal de sodio epitelial (ENaC) y su efecto se manifiesta tras un retraso de unos 3 días, siendo este de larga duración. La espironolactona, administrada en dosis bajas, resulta eficaz en pacientes con hipertensión que no responde a otros tratamientos.

Efectos adversos/toxicidad 

Las tiazidas tienen efecto hipotensor que se mantiene durante la terapia a largo plazo debido a la disminución de la resistencia vascular. Los efectos diuréticos e hipotensores de estos fármacos aumentan mucho cuando se administran en combinación. La hipopotasemia aumenta el riesgo de taquicardia ventricular polimórfica y el riesgo de fibrilación ventricular isquémica por tiazidas. Otros efectos que se pueden encontrar son: disfunción eréctil, gota, hiponatremia e hipercalcemia.

Cabe recalcar que todos los diuréticos pueden disminuir la depuración de Li+, potenciando la toxicidad.

No se deben ocupar durante el embarazo.

Agentes simpaticolíticos

• β bloqueadores: atenolol, bisoprolol, esmolol, metoprolol, nadolol, nebivolol, propranolol, timolol.
• Bloqueadores α: prazosina, terazosina, doxazosina, fenoxibenzamina. 
• α/β bloqueadores mixtos: labetalol, carvedilol. 
• Agentes simpaticolíticos de acción central: clonidina, guanabenz, guanfacina, metildopa, moxonidina, reserpina.

Mecanismo de acción

• β bloqueadores: El antagonismo de los receptores adrenérgicos β afecta reduciendo la contractilidad miocárdica y la frecuencia cardíaca. El antagonismo de los receptores β1 del aparato yuxtaglomerular reduce la secreción de renina y la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Efectos especiales de algunos fármacos: labetalol y carvedilol también son bloqueadores α1 y nebivolol promueve vasodilatación dependiente de células endoteliales a través de la producción de óxido nítrico.
• Bloqueadores α1: Estos bloqueadores reducen la resistencia arteriolar y aumentan la capacitancia venosa; esto provoca un incremento del reflejo mediado simpáticamente en la frecuencia cardíaca y la actividad de la renina plasmática. Durante la terapia a largo plazo, la vasodilatación persiste, pero el gasto cardíaco, la frecuencia cardíaca y la actividad de la renina plasmática vuelven a la normalidad. 
• Metildopa: Este medicamento para la hipertensión actúa en el cerebro y es un precursor que se transforma en un compuesto activo (α-metilnorepinefrina). Dicho compuesto se acumula en las vesículas de las neuronas adrenérgicas, tomando el lugar de la norepinefrina. Funciona en el cerebro para disminuir la actividad de las neuronas adrenérgicas en el tronco cerebral, probablemente al activar los receptores α2 adrenérgicos presinápticos, lo que lleva a una menor producción de señales que causan la constricción de los vasos sanguíneos.
• Clonidina y moxonidina: Ambos estimulan los receptores α2A adrenérgicos en el tronco encefálico, lo que produce una reducción del flujo simpático del sistema nervioso central. El efecto hipotensor se correlaciona directamente con la disminución de las concentraciones plasmáticas de norepinefrina.

Usos terapéuticos

• β bloqueadores: Angina (su indicación principal), los β bloqueadores vasodilatadores (carvedilol, nebivolol) pueden ser preferidos en pacientes con enfermedad arterial periférica. Los β bloqueadores lipofílicos (metoprolol, bisoprolol, carvedilol, propranolol) parecen tener una mayor eficacia antiarrítmica que los compuestos hidrófilos. Muchos β bloqueadores tienen vidas medias cortas, por lo general, deben recetarse en formas de liberación sostenida para el tratamiento de la hipertensión. Ahora bien, los β bloqueadores proporcionan una terapia eficaz para todos los grados de hipertensión. 
• Bloqueadores α1: Estos fármacos no se recomiendan como monoterapia para pacientes hipertensos. En consecuencia, se usan principalmente junto con diuréticos, β bloqueadores y otros agentes antihipertensivos. Los bloqueadores α1 son fármacos atractivos para pacientes hipertensos con hiperplasia prostática benigna.
• Bloqueadores α1 y β bloqueadores: El carvedilol está aprobado para el tratamiento de la hipertensión y la insuficiencia cardíaca sintomática. El carvedilol reduce la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva. La principal indicación de labetalol es la hipertensión en el embarazo. 
• Metildopa (medicamento simpaticolítico de acción central): Este fármaco limita su uso actual principalmente al tratamiento de la hipertensión en el embarazo. La duración de acción de una dosis única es generalmente de aproximadamente 24h. La dosis inicial habitual de metildopa es de 250 mg dos veces al día.  
• Clonidina y moxonidina: Los agonistas adrenérgicos α2 reducen la presión arterial por los efectos sobre el gasto cardíaco y la resistencia periférica. 

Efectos adversos

• β bloqueadores: El riesgo de reacciones hipoglucémicas pueden aumentar en los diabéticos que toman insulina. La interrupción repentina de los β bloqueadores pueden producir un síndrome de abstinencia. 
• Bloqueadores α1: Estos bloqueadores causan el fenómeno de primera dosis en el cual la hipotensión ortostática sintomática ocurre dentro de 30-90 minutos (o más) de la dosis inicial del medicamento o después de un aumento de la dosis.
• Metildopa: Produce sedación que es en gran medida transitoria, sequedad en la boca, disminución de la líbido, signos parkinsonianos e hiperprolactinemia. 
• Clonidina y moxonidina: Hipotensión postural, podría promover la insuficiencia cardíaca congestiva en pacientes susceptibles. Puede generar sedación y xerostomía. Disfunción eréctil.

Bloqueadores del canal de Ca2+

Amlodipina, clevidipina, diltiazem, felodipina, isradipina, lercanidipina, nicardipina, nifedipina, nisoldipina, verapamilo. 

Mecanismo de acción

La inhibición del movimiento transmembrana de Ca2+ a través de los canales de Ca2+ sensibles al voltaje puede disminuir la cantidad total de Ca2+ que alcanza los sitios intracelulares. De hecho, todos los bloqueadores de los canales de Ca2+ reducen la presión sanguínea al relajar el músculo liso arteriolar y disminuir la resistencia vascular periférica. 

Usos terapéuticos

La taquicardia es típicamente mínima o inexistente con verapamilo y diltiazem debido al efecto cronotrópico negativo directo de estos dos fármacos. Los bloqueadores de los canales de Ca2+ se encuentran entre los fármacos para el tratamiento de la hipertensión, tanto en monoterapia como en combinación con otros antihipertensivos. 

Efectos adversos

En el caso de las dihidropiridinas puede producirse taquicardia a partir de la estimulación adrenérgica del nodo SA, pero ocurre más que todo cuando el medicamento se administra rápidamente. Cabe recalcar que el edema periférico (edema del tobillo) es el principal efecto no deseado. 

Inhibidores del sistema renina-angiotensina

• Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina: benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, trandolapril.
• Bloqueadores del receptor AngII: candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán, olmesartán, telmisartán, valsartán. 
• Inhibidor directo de la renina: aliskireno.

Mecanismo de acción

• Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina: La inhibición de la biosíntesis de la Ang II son importantes debido a que detienen el aumento de las concentraciones de aldosterona en respuesta a la pérdida de Na+, se disminuye el papel normal de la aldosterona para oponerse a la natriuresis inducida por diuréticos.
• Antagonistas de receptor AT1: Estos agentes relajan el músculo liso y promueven la vasodilatación, aumentan la excreción renal de sal y agua, reducen el volumen plasmático y disminuyen la hipertrofia celular. 
• Inhibidores directos de la renina: Inhiben de manera directa y competitiva la actividad catalítica de la renina, lo que lleva a una producción disminuida de Ang I, Ang II y aldosterona, con la consiguiente caída de la presión sanguínea.

Usos terapéuticos

• Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina: Confieren una ventaja especial en el tratamiento de pacientes con diabetes. Permite desacelerar la progresión de otras formas de enfermedad renal crónica, como la glomeruloesclerosis. Los pacientes con hipertensión y cardiopatía isquémica pueden ser tratados con este fármaco.
• Antagonistas de receptor AT1: Los antagonistas del receptor AT1 no inhiben la degradación mediada por ECA de la bradicinina y sustancia P y, por tanto, no causan tos. Los antagonistas del receptor AT1 tienen suficiente efecto de 24 horas con una dosis al día (excepto losartán).  
• Inhibidores directos de la renina: Poco absorbido, con una biodisponibilidad oral de menos del 3%

Efectos adversos

• Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina: Hipercaliemia, tos (efecto adverso frecuente), angioedema. 
• Antagonistas de receptor AT1: Hipotensión, hipercaliemia y función renal reducida. 
• Inhibidores directos de la renina: A dosis superiores puede generar diarrea, tos (menor a la encontrada en los IECAs), angioedema. 

Ningún inhibidor del sistema renina-angiotensina puede administrado a una embarazada.

Vasodilatadores

• Arterial: diazóxido, fenoldopam, hidralazina, minoxidil 
• Arterial y venoso: nitroprusiato 

Mecanismo de acción

Bloqueo no selectivo de canales de calcio de tipo L, bloquea los canales vasculares de los canales de calcio y causa liberación de óxido nítrico, el metabolito abre los canales de K en el músculo liso vascular.

Usos terapéuticos

Hipertensión, angina, arritmias, el minoxidil también se usa para tratar la pérdida de cabello. 

Efectos adversos/toxicidad

Angina, taquicardia, la hidralazina puede generar un síndrome similar al lupus y minoxidil puede ocasionar hipertricosis. 

Para mayor comprensión, se recomienda visualizar el siguiente video:

Bibliografía

• Brunton, L. L., Hilal-Dandan, R., & Knollmann, B. C. (2018). Goodman & Gilman Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica (13ª ed.). McGraw-Hill Education.
• Katzung, G. (2020). Farmacología básica y clínica (14.a ed.). McGraw-Hill. 
• Lorenzo Fernández, P., & Moreno González, A. (2017). Farmacología Básica y Clínica Velázquez (19ª ed.). Editorial Médica Panamericana.